Histone H4 acetylation regulates behavioral inter-individual variability in zebrafish

Abstract

FUNDAMENTOS: Los animales pueden mostrar comportamientos muy diferentes incluso en poblaciones isogénicas, pero los mecanismos subyacentes para generar esta variabilidad siguen siendo esquivos. Utilizamos el pez cebra (Danio rerio) como modelo para probar la influencia de las modificaciones de las histonas en el comportamiento. RESULTADOS: Encontramos que las larvas de pez cebra de laboratorio e isogénico muestran comportamientos individuales consistentes cuando nadan libremente en pozos idénticos o en reacción a estímulos. Esta variabilidad de comportamiento interindividual se reduce cuando dañamos la vía de desacetilación de la histona. Los individuos con altos niveles de acetilación de la histona H4, y específicamente H4K12, se comportan de manera similar al promedio de la población, pero aquellos con bajos niveles se desvían de él. Más precisamente, encontramos un conjunto de regiones genómicas cuya acetilación de histonas H4 se reduce con la distancia entre el individuo y el comportamiento medio de la población. Encontramos pruebas de que esta modulación depende de un complejo de Yin-yang 1 (YY1) y de la histona deacetilasa 1 (HDAC1) que se une a estas regiones y las desactiva. Estos cambios no sólo se mantienen a nivel de la transcripción sino que también se amplifican, ya que la mayoría de las regiones objetivo se encuentran cerca de los genes que codifican los factores de transcripción. CONCLUSIONES: Sugerimos que la estocasticidad en la vía de desacetilación de las histonas participa en la generación de una variabilidad interindividual de comportamiento genético independiente.

BACKGROUND: Animals can show very different behaviors even in isogenic populations, but the underlying mechanisms to generate this variability remain elusive. We use the zebrafish (Danio rerio) as a model to test the influence of histone modifications on behavior.

RESULTS: We find that laboratory and isogenic zebrafish larvae show consistent individual behaviors when swimming freely in identical wells or in reaction to stimuli. This behavioral inter-individual variability is reduced when we impair the histone deacetylation pathway. Individuals with high levels of histone H4 acetylation, and specifically H4K12, behave similarly to the average of the population, but those with low levels deviate from it. More precisely, we find a set of genomic regions whose histone H4 acetylation is reduced with the distance between the individual and the average population behavior. We find evidence that this modulation depends on a complex of Yin-yang 1 (YY1) and histone deacetylase 1 (HDAC1) that binds to and deacetylates these regions. These changes are not only maintained at the transcriptional level but also amplified, as most target regions are located near genes encoding transcription factors.

CONCLUSIONS: We suggest that stochasticity in the histone deacetylation pathway participates in the generation of genetic-independent behavioral inter-individual variability.