Aryl hydrocarbon receptor promotes liver polyploidization and inhibits PI3K, ERK, and Wnt/beta-Catenin signaling

Abstract

La deficiencia del receptor de hidrocarburos arilo (AhR) altera la homeostasis del tejido. Sin embargo, la forma en que el AhR regula la maduración y diferenciación de los órganos sigue siendo en su mayor parte desconocida. La diferenciación hepática conlleva un proceso de poliploidización fundamental para el crecimiento celular, el metabolismo y las respuestas al estrés. Aquí, informamos que el AhR regula la poliploidización durante la maduración del hígado de los ratones antes del destete a la edad adulta. Los hígados AhR-nulos antes del destete (AhR--/--) tenían hepatocitos más pequeños, hipercelularidad, regulación del ciclo celular alterada y una mayor proliferación. Estos fenotipos persistieron en ratones adultos AhR--/-- y se correlacionaron con poliploidía comprometida, predominio de hepatocitos diploides y centrosomas agrandados. La fosfatidilinositol-3-fosfato cinasa (PI3K), la cinasa regulada por señales extracelulares (ERK) y la señalización de la Wnt/b-catenina se mantuvo regulada desde el destete hasta el hígado nulo de los adultos AhR, lo que probablemente aumentó el objetivo de los mamíferos de la activación de la rapamicina (mTOR). La metabolómica reveló la desregulación de los intermediarios de la fosforilación oxidativa mitocondrial succinato y fumarato en el hígado AhR--/--. Consistentemente, la inhibición de PI3K, ERK y Wnt/b-catenina rescató parcialmente la poliploidía en ratones AhR--/--. Por lo tanto, AhR puede integrar la supervivencia, la proliferación y el metabolismo para la poliploidización del hígado. Dado que las células tumorales tienden a ser poliploides, la modulación de AhR podría tener valor terapéutico en el hígado.

Aryl hydrocarbon receptor (AhR) deficiency alters tissue homeostasis. However, how AhR regulates organ maturation and differentiation remains mostly unknown. Liver differentiation entails a polyploidization process fundamental for cell growth, metabolism, and stress responses. Here, we report that AhR regulates polyploidization during the preweaning-to-adult mouse liver maturation. Preweaning AhR-null (AhR--/--) livers had smaller hepatocytes, hypercellularity, altered cell cycle regulation, and enhanced proliferation. Those phenotypes persisted in adult AhR--/-- mice and correlated with compromised polyploidy, predominance of diploid hepatocytes, and enlarged centrosomes. Phosphatidylinositol-3-phosphate kinase (PI3K), extracellular signal-regulated kinase (ERK), and Wnt/b-catenin signaling remained upregulated frompreweaning to adult AhR-null liver, likely increasing mammalian target of rapamycin (mTOR) activation.Metabolomics revealed the deregulation of mitocondrial oxidative phosphorylation intermediates succinate and fumarate in AhR--/-- liver. Consistently, PI3K, ERK, and Wnt/b-catenin inhibition partially rescued polyploidy in AhR--/-- mice. Thus, AhR may integrate survival, proliferation, and metabolism for liver polyploidization. Since tumor cells tend to be polyploid, AhR modulation could have therapeutic value in the liver.