Papel dual del receptor de dioxina en el crecimiento y metástasis del melanoma

Abstract

AhR es un factor de transcripción altamente conservado en la filogenia y con un papel clave en la toxicidad y la carcinogénesis inducidas por xenobióticos. Evidencias experimentales recientes demuestran que AhR regula procesos fisiológicos ya que está implicado en proliferación y diferenciación celular, en migración celular y en el desarrollo de los sistemas cardiovascular y hepático. Nuestro laboratorio y otros grupos han demostrado que AhR regula adhesión y migración celular en función del fenotipo mesenquimal, epitelial o endotelial de la célula diana y que, de hecho, AhR es un nuevo intermediario en la transición epitelio-mesénquima (EMT) que favorece el fenotipo “stem-like” (CSC) y la metástasis de células tumorales. El objetivo global de esta Tesis Doctoral era analizar el papel de AhR en el crecimiento y la metástasis del melanoma, el tumor epitelial más prevalente y de peor pronóstico. Para ello hemos producido un modelo celular con niveles variables de actividad AhR que permita investigar su contribución al desarrollo y la metástasis del melanoma in vivo en un entorno inmunocompetente. En dicho modelo hemos determinado la contribución de AhR estromal a la progresión del melanoma y hemos definido los mecanismos moleculares implicados, con énfasis en rutas de señalización que controlan migración celular. Hemos analizado el papel de AhR en el mantenimiento de un fenotipo “cancer stem-like” en células de melanoma y, finalmente, validados el papel de AhR como potencial marcador en melanoma humano. Hemos demostrado que AhR actúa como promotor tumoral en el estroma pero como oncogén en la célula tumoral de melanoma.

The dioxin receptor (AhR) is a transcription factor highly conserved in the phylogeny and with a critical role in xenobiotic-induced toxicity and carcinogenesis. An increasing number of experimental evidences demonstrate that AhR regulates physiology since it is involved in cell proliferation and differentiation, migration and in the development of the cardiovascular and hepatic systems. Ours and other laboratories have shown that AhR modulates cell adhesion and migration upon the mesenchymal, epithelial or endothelial phenotype of the target cell and that, in fact, AhR is a novel player in the epithelial-to-mesenchymal transition (EMT) that favors a cancer stem-like phenotype and the metastatic potential of tumor cells. El general goal of this PhD Thesis is to analyze the role of AhR in melanoma growth and metastasis, the most prevalent and malignant epithelial cancer. To do that, we have produce a cellular model with different AhR expression/activation levels to investigate its contribution to melanoma progression in vivo in an immunocompetent microenvironment. In such model, we have analyced the impact of stromal AhR expression in melanoma progression and we define the molecular mechanisms involved, with special attention to signaling pathways controlling cell migration. We study the role of AhR in the maintenance of a cancer stem cell phenotype in melanoma cells and, finally, we havel validate the role of AhR as a potential marker in human melanoma. We have demostrated that AhR contributed to the cell-stroma interaction blocking melanoma growth and metastasis when expressed in the tumor cell but supporting melanoma when expressed in the stroma