Terapias avanzadas basadas en células madre y vesículas extracelulares: caracterización y aplicaciones en modelos animales

Abstract

Gracias a su capacidad de diferenciación, sus efectos paracrinos y su multipotencialidad, las células madre mesenquimales (MSCs) se han convertido en una prometedora herramienta terapéutica en el campo de la biomedicina. A pesar de ello, este tipo de terapias tiene sus limitaciones, principalmente relacionadas con la seguridad. Por este motivo, la investigación se ha centrado en el uso de terapias basadas en la administración de vesículas extracelulares, las cuales son secretadas por las MSCs para ejercer su efecto paracrino. En la actualidad, se están llevando a cabo numerosos estudios clínicos y preclínicos usando células madre como terapia de diversas enfermedades, algunos de los cuales ya han sido aprobados por la Agencia Europea del Medicamento y por la American Food and Drug administration. Por el contrario, existen muy pocos ensayos clínicos basados en la administración de vesículas extracelulares, ya que este tipo de terapias presentan muchas desventajas y su aplicación clínica sigue siendo un tema controvertido. Por esta razón, el objetivo de esta tesis ha sido caracterizar y evaluar el efecto de las terapias basadas en la administración de MSCs y de sus vesículas extracelulares sobre modelos animales. Para la evaluación de ambas terapias se utilizaron tres condiciones patológicas/fisiológicas, cuya aplicación clínica aún no se ha desarrollado. Así, los modelos animales de hernia abdominal, infarto de miocardio y estudios de fecundación in vitro nos han permitido dilucidar si estas opciones terapéuticas avanzadas pueden ser útiles para prevenir y tratar enfermedades humanas, mejorando y prolongando la calidad de vida.

Stem cell therapies have represented one of the brightest promises in the biomedical science in the last twenty years. Mesenchymal stem cells (MSCs) have been broadly studied and their extensive use in regenerative medicine can be attributed to their differentiation ability, multipotentiality, and paracrine potential. Despite this, stem cell therapies have some limitations and safety concerns. Because of that, researchers have focused their attention on cell-free therapies that involve extracellular vesicles (EVs) secreted by MSCs, which are responsible of most of their paracrine activity. Currently, cell-based therapies are undergoing numerous preclinical and clinical trials, having, some of them, already been approved as advanced therapies by the European Medical Agency and by the American Food and Drug administration. In contrast, very little ongoing clinical trials are testing the clinical use of cellfree therapies based on extracellular vesicles. Both therapies still present some disadvantages, and their clinical application is still a controversial issue. For this reason, the aim of this thesis was the characterization and evaluation of MSC- and EV-based therapies in animal models. Three pathological/physiological conditions, whose resolutive clinical approach has not been defined yet, will be used for the evaluation of these cell- and cell-free therapies. Hence, animal models of abdominal hernia, myocardial infarction and in vitro fecundation studies allowed us to elucidate if these advanced therapeutic options may be useful to prevent and treat human diseases, improving and prolonging quality of life.