Señal de calcio y secreción de miocinas en el músculo esquelético humano durante el envejecimiento

Abstract

La contracción del músculo esquelético libera numerosos factores endocrinos denominados miocinas. La IL-6 es una de las principales miocinas debido a sus efectos sobre metabolismo y reacción inflamatoria entre otras funciones. El objetivo inicial de esta tesis era estudiar el efecto del envejecimiento sobre la liberación de IL-6 y la señal de Ca2+ en cultivos celulares primarios preparados a partir de células madre de humanos de diferentes edades. También investigamos en estos cultivos el papel de la señal de Ca2+ y mecanismos de autorregulación en la secreción de IL-6 en respuesta a ATP, y estudiamos en fibras musculares adultas el papel del potencial de membrana en la entada de Ca2+ acoplada a la excitación. Los resultados muestran que el envejecimiento no produce cambios significativos en la respuesta de IL-6 a varios agonistas. Sin embargo, la edad del donante reduce la entrada capacitativa de Ca2+ y la participación de los canales Cav1.x en la movilización de Ca2+ por despolarización. Además, hemos encontrado que el potencial de membrana tiene modula la entrada de Ca2+ acoplada a excitación en fibras musculares adultas. Nuestros datos muestran que la liberación de IL-6 por ATP necesita movilización de Ca2+, incluyendo liberación desde depósitos intracelulares y entrada de Ca2+ mediante canales capacitativos y de voltaje. Hemos demostrado que la IL-6 ejerce retroalimentación positiva mediada por receptores IL-6R, endocitosis y vesículas de endocitosis acídicas.

Skeletal muscle contraction releases numerous endocrine factors termed myokines. IL-6 is one of the most important myokines due to its effects on metabolism and inflammatory processes among other functions. The initial aim of this thesis was to study the effect of aging on the IL-6 secretion and the Ca2+ signal in primary cell cultures prepared from adult stem cells obtained from human individuals of different ages. We also investigated in these cultures the role of the Ca2+ signal and feedback mechanisms in the ATP-evoked IL-6 secretion, and studied in adult muscle fibers the role of the membrane potential on the excitation coupled calcium entry. Our results show that aging does not induce significant changes in the IL-6 secretion induced by several agonists. However, the age of the donor reduces the capitative Ca2+ entry and the contribution of Cav1.x channels to depolarization-induced Ca2+ mobilization. In addition, we have found that membrane potential modulates the excitation coupled calcium entry in adult muscle fibers. Our data show that ATP-induced IL-6 secretion requires Ca2+ mobilization, involving release from internal calcium pools and Ca2+ entry through capacitative channels and voltage Ca2+ operated channels. We have shown that IL-6 operates a positive feedback loop mediated by IL-6R receptors, endocytosis and acidic endocytic vesicles.