Influencia de la variabilidad genética en la vía de la ciclooxigenasa sobre la función cardiorrenal de pacientes con nefropatía vascular

Abstract

La prostaglandina E2 (PGE2) es uno de los principales mediadores de la lesión renal. Las diferencias genéticas en la vía de la PGE2 pueden influir en el modo en que el organismo produce, metaboliza e interactúa con la PGE2. Esto tiene efectos potenciales sobre las condiciones patológicas. Nuestro objetivo fue determinar la variabilidad genética en los genes que codifican la vía de la PGE2 y estudiar las asociaciones con el riesgo de nefroesclerosis y los resultados clínicos. Identificamos 220 tag-SNPs que engloban la variabilidad global en los genes implicados (PLA2G4, PLAG7, SCARB1, PTGS1, PTGS2, PTGES, PTGES2, PTGES3, PTGER1, PTGER2, PTGER3 y PTGER4) que conducen a la síntesis y acciones de la prostaglandina E2 (PGE2), y examinamos 1209 pacientes con nefroesclerosis y controles. En relación con el riesgo de desarrollar la enfermedad, rs10846744 y rs838880 en SCARB1 mostraron odds ratios (OR)=0,66 (0,51-0,87), p=0,003 y 1,48 (1,11-1,96), p=0,007 significativas. Además, PLA2G4A y PLA2G7 albergaban varios SNP asociados con medidas de aterosclerosis. Se realizó un seguimiento de los pacientes durante una mediana de 47 meses para evaluar el riesgo cardiovascular (CV). El análisis de las curvas ROC mostró que la adición de PTGS2 rs4648268 y PTGES3 rs2958155 y rs11300958, a un modelo predictivo de eventos CV que contenía factores de riesgo clásicos, mejoraba significativamente su capacidad predictiva (el valor AUC aumentó del 78,6% al 87,4%, p=0,0003). La identificación de variantes genéticas en la vía de la PGE2 puede ser útil para controlar la evolución clínica, sobre todo CV, de los pacientes con nefroesclerosis.

Prostaglandin E2 (PGE2) is a major actor mediating renal injury. Genetic differences in thePGE2 pathway may influence how the body produces, metabolises and interacts with PGE2.This has potential effects on pathological conditions. We aimed to determine geneticvariability in the genes coding for PGE2 pathway and study associations with nephrosclerosisrisk and clinical outcomes. We identified 220 tag-SNPs capturing global variability in thegenes involved (PLA2G4, PLAG7, SCARB1, PTGS1, PTGS2,PTGES, PTGES2, PTGES3,PTGER1, PTGER2, PTGER3and PTGER4) leading to prostaglandin E2 (PGE2) synthesisand actions, and examined 1209 nephrosclerosis patients and controls.Related to the risk of developing the disease, rs10846744 and rs838880 in SCARB1showed significant odds ratios (OR)=0.66 (0.51-0.87), p=0.003 and 1.48 (1.11-1.96), p=0.007. In addition, PLA2G4Aand PLA2G7harboured several SNPs associated with measures of atherosclerosis. Patients were followed for a median of 47 months (7-54) to assess cardiovascular (CV) risk. The analysis of ROC curves showed that the addition of PTGS2rs4648268 and PTGES3rs2958155 and rs11300958, to a predictive model of CV events containing classical risk factors, significantly improved its predicting ability (AUC value increased from 78.6% to 87.4%, p=0.0003). The determination of genetic variants in the PGE2 pathway may be useful to manage the clinical evolution, particularly CV-related, of patients with nephrosclerosis.