Methylene Blue Blocks and Reverses the Inhibitory Effect of Tau on PMCA Function

Abstract

El azul de metileno (MB) es un colorante sintético fenotiazínico que, en los últimos años, ha generado mucho debate sobre si podría ser un fármaco terapéutico útil para patologías relacionadas con la tau, como la enfermedad de Alzheimer (EA). Sin embargo, el mecanismo molecular de acción dista mucho de estar claro. Recientemente, el MB activa la Ca2+-ATPasa de membrana plasmática (PMCA) en membranas de tejidos humanos y porcinos y de cultivos celulares podía proteger contra la inactivación de la PMCA por el péptido amiloide (A). El objetivo del presente estudio es examinar si el MB también podría modular el efecto inhibidor de tau, otro marcador molecular clave de la EA, sobre la actividad de la PMCA. Utilizando ensayos cinéticos en membranas de varios tejidos y cultivos celulares, descubrimos que fenotiazina era capaz de bloquear e incluso invertir por completo el efecto inhibidor de tau sobre la PMCA. Los resultados de este trabajo apuntan a que el MB podría mediar el efecto tóxico de tau relacionado con la desregulación de la homeostasis del calcio bloqueando el deterioro de la actividad PMCA por tau. Se estima que MB podría interferir con los efectos tóxicos de tau restaurando la función de la bomba PMCA como sintonizador fino de la homeostasis del calcio.

Methylene blue (MB) is a synthetic phenothiazine dye that, in the last years, has generated much debate about whether it could be a useful therapeutic drug for tau-related pathologies, such as Alzheimer’s disease (AD). However, the molecular mechanism of action is far from clear. Recently we reported that MB activates the plasma membrane Ca2+-ATPase (PMCA) in membranes from human and pig tissues and from cells cultures, and that it could protect against inactivation of PMCA by amyloid -peptide (A). The purpose of the present study is to further examine whether the MB could also modulate the inhibitory eect of tau, another key molecular marker of AD, on PMCA activity. By using kinetic assays in membranes from several tissues and cell cultures, we found that this phenothiazine was able to block and even to completely reverse the inhibitory eect of tau on PMCA. The results of this work point out that MB could mediate the toxic eect of tau related to the deregulation of calcium homeostasis by blocking the impairment of PMCA activity by tau. We then could conclude that MB could interfere with the toxic eects of tau by restoring the function of PMCA pump as a fine tuner of calcium homeostasis.