Cancer cell–autonomous contribution of type I interferon signaling to the efficacy of chemotherapy

Abstract

Some of the anti-neoplastic effects of anthracyclines in mice originate from the induction of innate and T cell–mediated anticancer immune responses. Here we demonstrate that anthracyclines stimulate the rapid production of type I interferons (IFNs) by malignant cells after activation of the endosomal pattern recognition receptor Toll-like receptor 3 (TLR3). By binding to IFN-α and IFN-β receptors (IFNARs) on neoplastic cells, type I IFNs trigger autocrine and paracrine circuitries that result in the release of chemokine (C-X-C motif) ligand 10 (CXCL10). Tumors lacking Tlr3 or Ifnar failed to respond to chemotherapy unless type I IFN or Cxcl10, respectively, was artificially supplied. Moreover, a type I IFN–related signature predicted clinical responses to anthracycline-based chemotherapy in several independent cohorts of patients with breast carcinoma characterized by poor prognosis. Our data suggest that anthracycline-mediated immune responses mimic those induced by viral pathogens. We surmise that such 'viral mimicry' constitutes a hallmark of successful chemotherapy.

Algunos de los efectos antineoplásicos de las antraciclinas en ratones tienen su origen en la inducción de respuestas inmunitarias innatas y mediadas por células T contra el cáncer. Aquí demostramos que las antraciclinas estimulan la rápida producción de interferones de tipo I (IFN) por parte de las células malignas tras la activación del receptor endosomal de reconocimiento de patrones Toll-like receptor 3 (TLR3). Al unirse a los receptores IFN-α e IFN-β (IFNAR) de las células neoplásicas, los IFN de tipo I desencadenan circuitos autocrinos y paracrinos que dan lugar a la liberación del ligando 10 de quimiocinas (motivo C-X-C) (CXCL10). Los tumores que carecen de Tlr3 o Ifnar no responden a la quimioterapia a menos que se les suministre artificialmente IFN de tipo I o Cxcl10, respectivamente. Además, una firma relacionada con el IFN tipo I predijo las respuestas clínicas a la quimioterapia basada en antraciclinas en varias cohortes independientes de pacientes con carcinoma de mama caracterizado por un mal pronóstico. Nuestros datos sugieren que las respuestas inmunitarias mediadas por antraciclinas imitan las inducidas por patógenos virales. Suponemos que este "mimetismo viral" constituye una característica distintiva del éxito de la quimioterapia.