Unsaturated fatty acids induce non-canonical autophagy

Abstract

To obtain mechanistic insights into the cross talk between lipolysis and autophagy, two key metabolic responses to starvation, we screened the autophagy-inducing potential of a panel of fatty acids in human cancer cells. Both saturated and unsaturated fatty acids such as palmitate and oleate, respectively, triggered autophagy, but the underlying molecular mechanisms differed. Oleate, but not palmitate, stimulated an autophagic response that required an intact Golgi apparatus. Conversely, autophagy triggered by palmitate, but not oleate, required AMPK, PKR and JNK1 and involved the activation of the BECN1/PIK3C3 lipid kinase complex. Accordingly, the downregulation of BECN1 and PIK3C3 abolished palmitate-induced, but not oleate-induced, autophagy in human cancer cells. Moreover, Becn1(+/-) mice as well as yeast cells and nematodes lacking the ortholog of human BECN1 mounted an autophagic response to oleate, but not palmitate. Thus, unsaturated fatty acids induce a non-canonical, phylogenetically conserved, autophagic response that in mammalian cells relies on the Golgi apparatus

Con el fin de obtener información sobre los mecanismos de interrelación entre la lipólisis y la autofagia, dos respuestas metabólicas clave a la inanición, analizamos el potencial inductor de autofagia de un panel de ácidos grasos en células cancerosas humanas. Tanto los ácidos grasos saturados como los insaturados, como el palmitato y el oleato, respectivamente, desencadenaron la autofagia, pero los mecanismos moleculares subyacentes diferían. El oleato, pero no el palmitato, estimuló una respuesta autofágica que requería un aparato de Golgi intacto. Por el contrario, la autofagia desencadenada por el palmitato, pero no por el oleato, requirió AMPK, PKR y JNK1 e implicó la activación del complejo lípido quinasa BECN1/PIK3C3. En consecuencia, la regulación a la baja de BECN1 y PIK3C3 abolió la autofagia inducida por palmitato, pero no por oleato, en células cancerosas humanas. Además, los ratones Becn1(+/-), así como las células de levadura y los nematodos que carecen del ortólogo del BECN1 humano montaron una respuesta autofágica al oleato, pero no al palmitato. Así pues, los ácidos grasos insaturados inducen una respuesta autofágica no canónica, filogenéticamente conservada, que en las células de mamíferos depende del aparato de Golgi.