MICU3 is a tissue-specific enhancer of mitochondrial calcium uptake

Abstract

The versatility and universality of Ca2+ as intracellular messenger is guaranteed by the compartmentalization of changes in [Ca2+]. In this context, mitochondrial Ca2+ plays a central role, by regulating both specific organelle functions and global cellular events. This versatility is also guaranteed by a cell type-specific Ca2+ signaling toolkit controlling specific cellular functions. Accordingly, mitochondrial Ca2+ uptake is mediated by a multimolecular structure, the MCU complex, which differs among various tissues. Its activity is indeed controlled by different components that cooperate to modulate specific channeling properties. We here investigate the role of MICU3, an EF-hand containing protein expressed at high levels, especially in brain. We show that MICU3 forms a disulfide bond-mediated dimer with MICU1, but not with MICU2, and it acts as enhancer of MCU-dependent mitochondrial Ca2+ uptake. Silencing of MICU3 in primary cortical neurons impairs Ca2+ signals elicited by synaptic activity, thus suggesting a specific role in regulating neuronal function.

La versatilidad y universalidad de Ca2+ como mensajero intracelular está garantizada por la compartimentación de los cambios en [Ca2+]. En este contexto, el Ca2+ mitocondrial juega un papel central, regulando tanto las funciones específicas de los organelos como los eventos celulares globales. Esta versatilidad también está garantizada por un kit de herramientas de señalización Ca2+ específico para cada tipo celular que controla funciones celulares específicas. En consecuencia, la captación mitocondrial de Ca2+ está mediada por una estructura multimolecular, el complejo MCU, que difiere entre varios tejidos. Su actividad está controlada por diferentes componentes que cooperan para modular propiedades específicas de canalización. Aquí investigamos el papel de la MICU3, una proteína que contiene EF-mano y se expresa en altos niveles, especialmente en el cerebro. Mostramos que la MICU3 forma un dímero mediado por enlace disulfuro con la MICU1, pero no con la MICU2, y actúa como potenciador de la captación mitocondrial de Ca2+ dependiente de la MCU. El silenciamiento de la MICU3 en las neuronas corticales primarias altera las señales de Ca2+ inducidas por la actividad sináptica, lo que sugiere un papel específico en la regulación de la función neuronal.