Desarrollo de nuevas variantes de la reacción de Ugi

Abstract

En este trabajo se ha desarrollado una nueva reacción multicomponente entre iminas, isonitrilos y enoles pobres en electrones para dar lugar a enaminas. Esta condensación transcurre de forma efectiva a temperatura ambiente sin necesidad de catálisis y constituye una síntesis convergente de enaminas funcionalizadas con aminoácidos que presentan hasta seis puntos de diversidad.

Estas condensaciones enol-Ugi permiten la variación de todos los componentes de la reacción. Así, los enoles empleados presentan una notable diversidad estructural, que incluye derivados de cumarina, pirimidona, pirrolidinona, furanona y del ácido de Meldrum. Igualmente, se han empleado iminas obtenidas por condensación de aldehídos aromáticos con aminas tanto alifáticas como aromáticas, y diferentes isonitrilos. En todos los casos se obtiene el producto de la condensación con rendimientos de moderados a excelentes. Además, la versatilidad de la reacción permite introducir diversos grupos funcionales, que hacen posible el diseño de transformaciones post-condensación con el fin de aumentar esta diversidad estructural de los productos.

El mecanismo que proponemos para la condensación enol-Ugi transcurre en sus primeras etapas de manera análoga a la reacción de Ugi de cuatro componentes dando lugar a un aducto pimario. A partir de aquí, el mecanismo difiere significativamente, ya que el aducto primario se transforma mediante una adición de Michael seguida de una β-eliminación para dar lugar a la enamina final. Este último paso requiere que el enol de partida contenga un aceptor en posición α al grupo enol. Argumentamos que esta transposición final debe estar termodinámicamente muy favorecida, constituyendo la fuerza motriz de la reacción.

A novel multi-component reaction of isocyanides, imines and electron-deficient enols has been developed. This condensation takes place smoothly at room temperature with no need of catalysis, providing a convergent approach to synthesis of amino acid-derived enamines containing up to six elements of diversity.

Enol-Ugi condensations can combine a broad diversity of all the three starting materials, affording structurally diverse adducts. Thus, we have used enols derived from coumarin, pyrimidone, furanone, pyrrolidinone and Meldrum's acid. Likewise, imines obtained by the condensation of aromatic aldehydes, both with aromatic and aliphatic amines, and different isocyanides have been employed in the reaction. Moderate to excellent yields are obtained in all the cases. Moreover, the reaction is tolerant to different functional groups, which could exponentially broaden the attainable structural diversity by the use of post-condensation transformations.

In parallel with the first steps of the Ugi four-component condensation, the mechanism of the enol-Ugi reaction involves the addition of the enolate to a nitrilium ion intermediate, leading to a primary adduct. From this point the mechanism significantly diverges, and the primary adduct suffers an intramolecular conjugate addition of the amine nitrogen to the heterocyclic ring, followed by β-elimination of the imidate oxygen. This last step requires the presence of an electron-withdrawing group in α to the enol. We argue that this final rearrangement must be thermodynamically favoured, being the driving force of the whole process.