Papel de las inmunofilinas en la homeostasis del ion calcio en plaquetas humanas

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Papel de las inmunofilinas en la homeostasis del ion calcio en plaquetas humanas

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Title: Papel de las inmunofilinas en la homeostasis del ion calcio en plaquetas humanas
Author: López Nieto, Esther
Abstract: Algunos estudios apuntan a que la homeostasis del Ca2+ esta en parte regulada por las inmunofilinas, ya que se ha descrito que estas proteínas controlan canales de Ca2+ como el RyR y el IP3R. En esta Tesis Doctoral hemos querido demostrar la importancia que tienen las FKBPs en la regulación del Ca2+ en plaquetas y otros modelos celulares. El inhibidor de las inmunofilinas, FK506, altera la liberación y entrada de Ca2+ en plaquetas humanas. Hemos confirmado que las inmunofilinas interactúan con TRPC1 y Orai1, ambas clave para la entrada capacitativa de Ca2+ (SOCE). Además hemos identificado que FKBP52 participa en la regulación de SOCE a través de su asociación con TRPC1. La rapamicina que inhibe mTOR a través de la FKBP12, redujo el recuento plaquetario en pacientes trasplantados de riñón. Dichos pacientes también presentaron alteración en la función plaquetaria. La rapamicina redujo la secreción de gránulos y en consecuencia, la alteración en la agregación plaquetaria de estos pacientes, comparados con donantes sanos. Por otro lado, en esta Tesis también hemos confirmado que las inmunofilinas participan en la homeostasis del Ca2+, la secreción y la agregación en plaquetas de pacientes diabéticos tipo 2 (DM2), debido a la sobreexpresión de FKBP12 y FKBP52. Se ha descrito un aumento en la permeabilidad de TRPC6 en pacientes DM2, por ello investigamos el papel regulador de FKBP38 y FKBP25 sobre TRPC6, que es relevante en la entrada no capacitativa de Ca2+ (NCCE). Los resultados indican que interaccionan con dicho canal regulando este mecanismo.Previous publications demonstrated immunophilins regulate the endoplasmic reticulum calcium channels, such a RyR and IP3R. During the present Thesis we aimed to demonstrate the relevance of immunophilins in calcium homeostasis in among others, platelets. General immunophilin antagonist, FK506 impaires calcium release and calcium entry in human platelets. We have confirmed that immunophilins interacted with TRPC1 and Orai1, two key proteins involved in the store-operated calcium entry mechanism (SOCE). We also identified that FKBP52 interacts with TRPC1 for regulating SOCE. Rapamycin inhibits mTOR through interacting with FKBP12, therefore reducing platelet count in kidney transplant patients. Platelet aggregation was also impaired in these patients. Futhermore, rapamycin was shown to reduce granule secretion. On the other hand, in this Thesis we also evidenced that immunophilins regulate Ca2+ homeostasis, platelet secretion and aggregation in patients suffering diabetes mellitus type 2 (DM2), due to FKBP12 and FKBP52 overexpression. In DM2 patients we have reported enhanced TPRC6 permeability; hence, we have also investigated FKBP25 and FKBP38 in TRPC6, which is very relevant for regulating Non Capacitative Ca2+ Entry (NCCE). Our results evidence that immunophilins interact with this channel and subsecuently regulating this mechanism.
URI: http://hdl.handle.net/10662/2594
Date: 2015-02-12


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