Farmacogenética del "CYP2D6" en la población argentina general y judía Ashkenazi

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Farmacogenética del "CYP2D6" en la población argentina general y judía Ashkenazi

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Título: Farmacogenética del "CYP2D6" en la población argentina general y judía Ashkenazi
Autor: Moya Laborde, Graciela Elena
Resumen: Introducción CYP2D6 ha sido demostrada en numerosas poblaciones. Esta información puede ser de relevancia para mejorar la eficacia y seguridad del tratamiento farmacológico. La población argentina es de origen étnico muy variado, existiendo pocos estudios que hayan caracterizado las frecuencias alélicas y genotípicas del CYP2D6 en la misma, y las diferencias entre algunos de sus grupos étnicos. Objetivo El objetivo general de la presente Tesis fue analizar la variabilidad interétnica de los polimorfismos genéticos del CYP2D6 en dos subpoblaciones argentinas, una de origen multiétnico y otra referida con ascendencia judía Ashkenazi. Adicionalmente comparar estas frecuencias con las presentes en otras poblaciones con similares orígenes étnicos: poblaciones iberoamericanas y judías Ashkenazi. Material y métodos Se analizaron 9 variantes alélicas y el número de copias del gen CYP2D6 en muestras de ADN pertenecientes a los dos grupos referidos de la población argentina. La muestra estaba constituida por 419 participantes sanos, no relacionados, mayores de 18 años, de ambos sexos, provenientes de dos grupos poblacionales: 246 participantes de origen étnico mixto sin identificar (GA) y 173 con ascendencia autodefinida como judía Ashkenazi (JA). Los polimorfismos del gen CYP2D6 fueron analizados por las técnicas de PCR-RFLP y PCR en tiempo real (PCR-RT). Se adjudicaron valores funcionales a las variables estudiadas para la determinación de los fenotipos extrapolados a partir del genotipo: Metabolizadores ultrarrápidos (MURs: con más de dos genes CYP2D6 activos) y Metabolizadores Lentos (MLs: con 0 genes CYP2D6 activos). Resultados Se ha encontrado que existen diferencias significativas en la frecuencia de polimorfismos CYP2D6 entre las dos subpoblaciones argentinas evaluadas. Se ha observado una mayor frecuencia de los genotipos portadores del alelo CYP2D6*41 en la población JA respecto de la población GA (p<0.05; 0.162 y 0.077, respectivamente) y de los alelos multiplicados en la población JA respecto de la población GA (0.085 y 0.046, respectivamente), y una frecuencia de individuos MURs significativamente mayor (p<0.05) en la población JA (0.115) respecto a la población GA (0.065). Las frecuencias de MURs en la población GA fue similar a la descrita en la población de origen blancoeuropeo y la frecuencia de MLs fue menor que la presente en la población española. En cambio, la población judía Ashkenazi argentina presentó la frecuencia más alta del alelo CYP2D6*41 y el mayor porcentaje de MURs de todas las poblaciones iberoamericanas. Por otro lado, no se han hallado diferencias significativas en las frecuencias genotípicas, alélicas o de los fenotipos metabólicos entre la población JA y otras poblaciones con ascendencia judía Ashkenazi. Discusión y Conclusiones Los resultados del presente estudio indican la existencia de diferencias interétnicas en la frecuencia de los polimorfismos genéticos del CYP2D6 entre las dos subpoblaciones argentinas evaluadas. Entre los resultados se destacan que la población judía argentina de origen Ashkenazi estudiada presenta una frecuencia muy alta del alelo CYP2D6*41 superior a la población argentina general y al resto de las poblaciones iberoamericanas; y una frecuencia de MURs mayor que la población argentina general y la más alta de las poblaciones iberoamericanas. Adicionalmente, se observa que las frecuencias de los polimorfismos genéticos del CYP2D6 en las poblaciones argentinas estudiadas, de origen multiétnico y JA, son similares a las de otras poblaciones con igual origen étnico iberoamericanas y judías. Por lo tanto, establecer el origen étnico de los pacientes en la población argentina podría tener utilidad clínica, ya que por ejemplo, las personas con ascendencia JA podrían requerir recomendaciones particulares en la prescripción de fármacos metabolizados por esta vía, diferentes a las establecidas para la población de origen multiétnico.Introduction Interethnic variability of CYP2D6 allelic variants distribution and frequencies has been showed in numerous populations. This information might be relevant to improve pharmacological therapies by increasing efficacy and decreasing adverse side effects. Argentinean population has a multiethnic origin and there are very few studies of genotypic and allelic frequencies of CYP2D6 gene or either among Argentinean ethnic groups. Objective The aim of this study was to determine interethnic variability of CYP2D6 polymorphism in two Argentinean subpopulations, one of multiethnic origin and other referred with Jewish Ashkenazi ancestry. Additionally to compare these frequencies with those reported in other populations with similar ethnic origin: Ibero-American and Jewish Ashkenazi populations. Material and methods Nine CYP2D6 allelic variants and copy numbers were studied in two samples of different groups of Argentinean population. The sample was constituted by 419 healthy, no related, both sexes participants: 246 multiethnic (GA) and 173 self referred as Ashkenazi Jewish (JA). The CYP2D6 genotype was analyzed by PCR and PCR–restriction fragment length polymorphism for the CYP2D6 *3, *4, *5, *6, *10, *17, and multiplicated alleles. The relationship between CYP2D6 genotype and phenotype was evaluated assigning a value relative to each variant CYP2D6 allele based on the ‘activity score’ system: Ultra rapid Metabolizers (URMs: more than two active CYP2D6 genes) and Poor Metabolizers (PMs: no active CYP2D6 genes). Results Significant differences were found in CYP2D6 polymorphism frequencies between both populations. A higher frequency of CYP2D6*41 genotypes carriers was found in JA population respect GA (p<0.05; 0.162 y 0.077, respectively) and of multiplicated alleles in JA population respect of GA (0.085 y 0.046, respectively), and a significant higher frequency of URMs (p<0.05) in JA population (0.115) respect to GA population (0.065). The frequency of URMs in GA population was similar to that described in the Caucasian population of Ibero-America and PMs frequency was lower that described in Spanish population. However, Ashkenazi Jewish population from Argentina showed the higher frequency of CYP2D6*41 and the higher percentage of URMs of all Ibero-American population. In contrast, no significant differences were found in the genotypic, allelic or metabolic phenotype among JA population and other Jewish Ashkenazi populations. Discussion and Conclusions The results of this study show that there are interethnic differences in CYP2D6 genetic polymorphisms frequencies between both Argentinean subpopulations. Among the results it should be noted that Argentinean Jewish Ashkenazi has a very high frequency of CYP2D6*41 allele, higher than GA population and other in Ibero-American populations; and a higher URMs frequency n GA population and the higher of all Ibero-American populations. Additionally, the frequency of CYP2D6 genetic polymorphism in both Argentinean populations studied, multiethnic and Jewish Ashkenazi origin, are similar to other populations with similar ethnic origin, multiethnic and Jewish. In conclusion, to ascertain the ethnic origin in Argentinean patients might have clinical utility, because JA individuals may need special recommendations in drug prescription, different to those recommended for patients of multiethnic origin.
URI: http://hdl.handle.net/10662/2851
Fecha: 2015-04-27


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