Farmacogenética del CYP2D6 en la población colombiana en relación con las iberoamericanas

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Farmacogenética del CYP2D6 en la población colombiana en relación con las iberoamericanas

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Título: Farmacogenética del CYP2D6 en la población colombiana en relación con las iberoamericanas
Autor: Sarmiento Sánchez, Alba Piedad
Resumen: Introducción: Aunque la población colombiana se define como multiétnica, conformada por la mezcla de amerindios, caucásicos europeos (españoles) y africanos, la mayoría de la población no está definida étnicamente (DANE, Censo General 2005). Se ha evidenciado que existe una variabilidad interétnica e interindividual en la respuesta al tratamiento farmacológico, por tanto cada individuo responde de manera diferente ante la administración de la misma dosis, ocasionando en algunos la aparición de reacciones adversas o la falta de efecto terapéutico. El estudio de la variabilidad poblacional de las enzimas metabolizadoras de fármacos CYP2D6 puede servir para determinar la manera en que las dosis recomendadas se podrían ajustar a una determinada población. Con este fin se han realizado diversos estudios en América, pero tan solo uno en Colombia, con ciertas limitaciones que se pretenden resolver en este trabajo. Objetivo: El objetivo general de la presente Tesis es analizar la variabilidad de los polimorfismos genéticos del CYP2D6 en una población general (no seleccionada étnicamente) colombiana, y comparar las frecuencias de estos con otras poblaciones Iberoamericanas. Materiales y Métodos: Se estudiaron 288 voluntarios sanos, seleccionados al azar, no relacionados ni seleccionados étnicamente, de ambos sexos. La mitad de los participantes (n=144) eran personal académico y estudiantil de la Pontificia Universidad Javeriana sede Bogotá (PUJ), la otra mitad (n=144) eran alumnos y profesores de la Escuela de Suboficiales de la Fuerza Aérea Colombiana (ESUFA). Se empleó la técnica de PCR en tiempo real para determinar las frecuencias alélicas y genotípicas de CYP2D6 y asignar el fenotipo metabólico extrapolado del genotipo: Metabolizarores Lentos (gMLs), Rápidos (gMRs), incluyendo los Ultrarrápidos (gMURs). Posteriormente se compararon con otras poblaciones iberoamericanas, obtenidas de la literatura y en el marco de colaboración del Consorcio CEIBA de la Red RIBEF Iberoamericana de Farmacogenética. Resultados y Discusión: Los alelos con actividad normal en conjunto (*1, *2 y *35) fueron los más frecuentes (64.8%) en la población colombiana, estas frecuencias son algo más bajas que las presentes en la mayoría de las poblaciones mestizas iberoamericanas que van del 70 al 93%. La frecuencia del alelo CYP2D6*10 (actividad reducida), fue la más baja observada en poblaciones iberoamericanas, siendo similar a algunas de ellas, aunque diferente a otras como la población nicaragüense (p<0.05), venezolana (p<0.005), y dos poblaciones mexicanas (p<0.0001). Respecto al alelo CYP2D6*17, en esta población no fue observado, al igual que en otras poblaciones mestizas de México, Nicaragua o España. El alelo CYP2D6*41 tiene una frecuencia de (4.9%). Con relación a las variantes alélicas no funcionales, las frecuencias de esta población (20.1%) son similares a las del resto de las poblaciones mestizas estudiadas (13-23% del total). Por otro lado, dentro de las frecuencias de alelos no funcionales del CYP2D6, en todas las poblaciones mestizas, al igual que en la española, la variante *4 fue la más frecuente, seguida de las variantes *5, *3 y *6. En la población colombiana estudiada se ha encontrado la mayor frecuencia de alelos funcionales multiplicados del CYP2D6 reportada hasta la fecha en una población mestiza de Iberoamérica, siendo ésta de casi el 9.7% del total. Con relación al porcentaje de individuos gMLs (4.5%), fue similar a las anteriormente publicadas El resultado más destacable es el alto porcentaje de individuos gMURs (16.6%). La frecuencia encontrada en esta población colombiana fue la más alta encontrada en ninguna de las poblaciones mestizas de Iberoamérica estudiadas. No se encontraron diferencias significativas en las frecuencias alélicas, genotípicas o fenotipos extrapolados entre los dos grupos de participantes (estudiantes universitarios y militares de la fuerza aérea). Conclusiones: Existe gran variabilidad en las frecuencias de individuos gML y gMUR entre las diferentes poblaciones iberoamericanas, destacando el alto porcentaje de individuos gMURs en la población colombiana estudiada. La frecuencia de gMUs fue la más alta de las observadas entre las poblaciones mestizas de Iberoamérica. La variabilidad interindividual, interpoblacional y su influencia en el fenotipo metabólico y sus potenciales implicaciones clínicas fundamentan la necesidad de considerar la farmacogenética del CYP2D6 en el diseño de estrategias de implantación de la Medicina Personalizada en Colombia.Introduction: The Colombian population is multiethnic; it consists of mixed Amerindian, Caucasian Europeans (Spaniards) and Africans. Currently, mestizos (undefined genetically) are virtually throughout the Colombian territory and it is the largest of the country. It has been shown that there are interethnic and interindividual variability in response to drug treatment drugs, therefore each individual responds differently, causing adverse reactions or lack of therapeutic effect to some of them. Therefore, the study of population variability of drug metabolizing enzymes CYP2D6 can be used to determine how drug dosage recommendation could be adjusted to a particular population. Nowadays there are some studies in Iberoamerica (in the frame of CEIBA Consortium of the RIBEF Network), but only one in Colombia. Objective: The objective of this thesis is to analyze the variability of genetic polymorphisms of CYP2D6 in a Colombian general population, compare these frequencies with other Latin American populations. Materials and Methods: 288 unrelated healthy volunteers, unselected of both sexes were studied. Half of the participants (n=144) were academic staff and students of the Pontificia Universidad Javeriana in Bogotá (PUJ), the other half (n=144) were students and teachers of the NCO School from the Colombian Air Force (ESUFA). In this study, the real time PCR technique was used to find the allelic and genotypic frequencies of CYP2D6 and to assign the types of drug metabolic phenotype (Poor Metabolizers: gMLs; Extensive MetabolizersgMRs and Ultrarapids: gUMs). They were then compared with other Iberoamerican populations. Results and discussion:Alleles with normal activity as a whole (*1, *2 and *35) were the most frequent (64.8%) in the Colombian population, these frequencies are somewhat lower than those in most Latin American mestizo populations ranging from 70 to 93%. The frequency of CYP2D6 *10 (reduced activity), was the lowest (0.5%) found in any of the Iberoamerican populations, and it was significantly different to the frequencies observed in Nicaraguan (p<0.05), Venezuelan (p<0.005), and two Mexican (p<0.0001) populations. Regarding the CYP2D6*17 allele in this population was not observed, as in other mixed populations of Mexico, Nicaragua and Spain. CYP2D6*41 allele has a frequency of (4.9%). About the non-functional allelic variants of CYP2D6, frequencies in this population (20.1%) are similar to the rest of the mixed populations studied (13 to 23% of total). Furthermore, within the frequencies of nonfunctional CYP2D6 alleles in all mixed populations, as in the Spanish, variant *4 was the most common, followed by variants *5, *3 and *6. In the Colombian sample analyzed was found as often multiplied functional CYP2D6 alleles reported in a mixed population in Latin America, this being almost 10% of the total (9.7%). Regarding the percentage of individuals gPMsCYP2D6 (4.5%) was similar to the previously reported. The most remarkable result is the high percentage of individuals gUMs (16.6%), potentially ultrafast metabolizers. The frequency found in this Colombian population was the highest found in any of the Iberoamericanmestizo populations. No significant differences in allele, genotype or phenotypes frequencies between the two groups of participants (university and military air force students) were found. Conclusions: We can conclude that there is great variability in the frequencies of individuals gPM and gUM between different Latin American populations, highlighting the big percentage of individuals gUMs in the Colombian population studied. So far the highest frequency of gUMs observed among mestizo populations in Iberoamerica. These facts underpinning it should keep in mind both interindividual and interpopulation variability of genetic polymorphisms of CYP2D6 and the influence of these on the extrapolated metabolic phenotype and the clinical implications of them. Present results should be taken in to account of the clinical implementation on Personalized Medicine in Colombia.
URI: http://hdl.handle.net/10662/3382
Fecha: 2015-10-07


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