Metabolismo ultrarrápido CYP2D6: variabilidad en poblaciones iberoamericanas e implicación clínica en salud mental

Abstract

Esta Tesis Doctoral se plantea analizar la relación del grupo de metabolizadores ultrarrápidos (UMs) CYP2D6 como factor de riesgo en psicopatología y en fallo en respuesta a tratamiento antidepresivo, y su relevancia epidemiológica analizando la posible existencia de poblaciones con una alta proporción de UMs. Además, la barrera para su implementación clínica vendría determinada por la disponibilidad de metodologías adecuadas para la caracterización de UMs. Se plantean 3 objetivos generales: 1. Desarrollar propuestas metodológicas para evaluar el fenotipo metabólico de CYP2D6 en distintas situaciones, 2. evaluar la frecuencia de UMs en poblaciones iberioamericanas y 3. estudiar la implicación clínica en salud mental. Los análisis genéticos de CYP2D6 se realizaron por PCR-RFLP, XL-PCR y PCR-RT, mientras que la detección de niveles plasmáticos se realizó mediante HPLC con detector ultravioleta. Los estudios de la presente Tesis Doctoral muestran que 1. un cóctel de 4 fármacos puede ser de utilidad para la evaluación de los CYPs, la capacidad hidroxiladora de CYP2D6 se ve afectada por la presencia de la variante CYP2D6 -1584C>G y la toma de inhibidores CYP2D6, y el uso del índice metabólico aripiprazol/dehidroaripiprazol puede ser utilizado en pacientes para objetivar la capacidad metabólica; 2. existe variabilidad en las frecuencias de gUMs en poblaciones iberoamericanas de diferente origen étnico, con una alta frecuencia en una población de origen judío y algunas amerindias; 3. el UM CYP2D6 puede relacionarse con el riesgo de desarrollar síntomas relacionados con bulimia nerviosa en voluntarias sanas, con una historia de tentativa suicida en pacientes con bulimia nerviosa purgativa y con el abandono del tratamiento antidepresivo pacientes con depresión mayor.

This Doctoral Thesis was aimed to analyze the relationship between the CYP2D6 ultrarapid metabolizers and its risk for psychopathology and response to monotherapy with CYP2D6 antidepressants. Furthermore, it was also aimed to analyze the potential relevance of the prevalence of UMs in groups with different ethnic background. Finally, for the clinical implementation of CYP2D6 UMs detection on the basis of the clinical and epidemiological relevance, it was aimed to analyze the adequacy and availability of methods to characterize UMs. These three aspects were organized in three main sections of studies: 1. Methods for CYP2D6 metabolic characterization, 2. CYP2D6 UMs interethnic variability in Ibero-Americans and 3. clinical relevance of CYP2D6 UMs for mental health. The determination of the CYP2D6 alleles and genotypes was performed by PCR-RFLP, XL-PCR and RT-PCR. A HPLC method using ultraviolet detector was used to determine drug plasma concentrations. The studies of this Doctoral Thesis show that 1. a cocktail of 4-panel drug test can be very helpful to evaluate the main CYPs simultaneously, CYP2D6 hydroxylation capacity is influenced by CYP2D6 -1584C>G and the intake of CYP2D6 inhibitors, and the use of the metabolic ratio aripiprazole/dehidroaripiprazol can be used in patients to determine the CYP2D6 metabolic capacity; 2. there is variability in the frequency of gUMs in Ibero-American populations of different ethnic origin, with a higher frequency in a population of Jewish Ashkenazi and some Amerindians; 3. CYP2D6 UM is related to the risk of developing purging bulimia nervosa symptoms in healthy volunteer females, to history of suicide attempts in patients with a diagnosis of purging bulimia nervosa and with antidepressant treatment dropout in patients with major depression.