Estrés osmótico, inflamación y degeneración neuronal en la enfermedad de Alzheirmer: implicación de la proteína asociada a microtúbulos tau

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Estrés osmótico, inflamación y degeneración neuronal en la enfermedad de Alzheirmer: implicación de la proteína asociada a microtúbulos tau

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dc.contributor.advisor Centeno Vázquez, Francisco
dc.contributor.advisor Lorenzo Benayas, María Jesús
dc.contributor.author Caballero Bermejo, Montaña
dc.contributor.other Universidad de Extremadura. Departamento de Bioquímica, Biología Molecular y Genética es_ES
dc.date.accessioned 2016-02-08T11:27:28Z
dc.date.available 2016-02-08T11:27:28Z
dc.date.issued 2016-02-08
dc.date.submitted 2015-12-18
dc.identifier.uri http://hdl.handle.net/10662/3820
dc.description.abstract La enfermedad de Alzheimer es un desorden neurodegenerativo que se caracteriza por la presencia de los denominados ovillos neurofibrilares que son depósitos intraneuronales compuestos principalmente por la proteína asociada a microtúbulos Tau hiperfosforilada y proteolizada. En el presente trabajo hemos estudiado los mecanismos que regulan las modificaciones postraduccionales de Tau inducidas por el estrés hiperosmótico e inflamatorio. Nuestros resultados muestran que sólo el estrés hiperosmótico induce la proteólisis de Tau y la apoptosis y que estos efectos están mediados por la activación de las caspasas 6 y 3, través de un mecanismo en el que están implicadas las quinasas JNKs. En este trabajo estudiamos el efecto del estrés hiperosmótico y la neuroinflamación sobre los niveles y la fosforilación de Tau y las vías de señalización intracelular implicadas en este proceso. Nuestros resultados muestran que sólo el tratamiento con TNF-α induce la expresión génica de Tau y que ambos tipos de estreses promueven su fosforilación en los residuos Thr-50, Thr-181 y Thr-205 mediada principalmente las quinasas p38 y las JNKs. Adicionalmente, analizamos distribución de la proteína Tau fosforilada y sin fosforilar y comprobamos que ambos tipos de estreses promovían la acumulación de Tau en el soma de la célula (citoplasma y núcleo) y que modificaban la localización de las formas fosforiladas de Tau de una manera específica del residuo fosforilado. También comprobamos que las modificaciones en la fosforilación y la localización de Tau en respuesta al estrés hiperosmótico se acompañaban de la desorganización del citoesqueleto y que las promovidas por la inflamación producían una disminución en el transporte axonal. Por último, el análisis funcional de Tau mutada en los residuos Thr-50 y Thr-69 realizado en las células HEK-293 y PC-12 diferenciadas nos indica que ambos residuos son esenciales para su funcionalidad. es_ES
dc.description.abstract Alzheimer’s disease is a degenerative brain disorder characterized neuropathologically by the presence of neurofibrillary tangles, which are intracellular aggregates of hyperphosphorylated and proteolyzed Tau, a protein associated to microtubules. In this work we studied the mechanisms that regulate the posttranslational modifications of Tau induced by hyperosmotic stress and neuroinflammation. Our results show that only the hyperosmotic stress promotes Tau proteolysis and apoptosis in SH-SY5Y cells. These effects are mediated by the activation of caspases 6 and 3 through a mechanism that involved JNKs. We also studied the effect of hyperosmotic stress and neuroinflammation on Tau expression and phosphorylation and the signaling pathways involved. Our results show that only TNF-α treatment increases Tau expression and that both stimuli induce Tau phosphorylation at Thr-50, Thr-181 and Thr-205. This last process is regulated mainly by p38s and JNKs. Additionally, we analyzed Tau distribution (phosphorylated or not) and we observed that both stresses promote Tau accumulation in soma (in cytoplasma and nucleus), and also modify the location of phosphorylated Tau in a site-specific manner. We showed also that modifications of Tau phosphorylation and distribution in response to hyperosmotic stress were associated to cytoskeleton disorganization and that inflammation impairs axonal transport. es_ES
dc.description.sponsorship - Junta de Extremadura: beca de Formación de Personal Investigador - Organización Europea de Biología Molecular (EMBO): beca para estancias breves - Junta de Extremadura: proyectos PRI06A202, GRU08018, PRIS0933, GRU09056, PRIS10018 y GRU10046 - Ministerio de Ciencia e Innovación (actual Ministerio de Economía y Competitividad): proyecto BFU2007-67577-CO2-02/BMC es_ES
dc.format.extent 275 p. es_ES
dc.format.mimetype application/pdf en_US
dc.language.iso spa es_ES
dc.rights Atribución-NoComercial-SinDerivadas 3.0 España *
dc.rights.uri http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/es/ *
dc.subject Tau es_ES
dc.subject Citoesqueleto es_ES
dc.subject Inflamación es_ES
dc.subject Estrés hiperosmótico es_ES
dc.subject Fosforilación es_ES
dc.subject Proteólisis es_ES
dc.subject Señalización intracelular es_ES
dc.subject Cytoskeleton es_ES
dc.subject Inflammation es_ES
dc.subject Hyperosmotic stress es_ES
dc.subject Phosphorylation es_ES
dc.subject Proteolysis es_ES
dc.subject Cellular signaling es_ES
dc.subject Alzheimer’s disease es_ES
dc.subject Enfermedad de Alzheimer es_ES
dc.title Estrés osmótico, inflamación y degeneración neuronal en la enfermedad de Alzheirmer: implicación de la proteína asociada a microtúbulos tau es_ES
dc.type doctoralThesis es_ES
europeana.type TEXT en_US
dc.rights.accessRights openAccess es_ES
dc.subject.unesco 2490 Neurociencias es_ES
europeana.dataProvider Universidad de Extremadura. España es_ES


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