Papel de los canales TRPC6 y TRPA1 en la homeostasis del Ca²⁺ intracelular

Abstract

Las células ejecutan una gran variedad de funciones celulares a través de la regulación de la concentración de Ca²⁺ libre citosólico ([Ca²⁺]c). Entre estas funciones se encuentran la contracción muscular, la agregación plaquetaria, la diferenciación celular o la apoptosis. Los agonistas celulares incrementan la [Ca²⁺]c liberándolo desde el interior célular o induciendo su entrada desde el medio extracelular. En células no excitables el principal mecanismo implicado es la "Entrada Capacitativa de Ca²⁺ (ECC)", un mecanismo activado por el estado de vaciamiento de los almacenes intracelulares. La ECC está mediada principalmente por proteínas de las familias STIM, Orai y TRPs. La presente tesis doctoral se ha centrado en el estudio de las proteínas TRPC6 y TRPA1 en la ECC. Los resultados obtenidos ponen de manifiesto que el canal TRPA1 actúa regulando negativamente la ECC, mediante la atenuación de la asociación STIM-Orai. Asimismo, se ha descubierto que TRPC6 es sensible a condiciones de pH bajo y que participa en la regulación de la [Ca²⁺]c basal en plaquetas. Además, la proteína STIM1, esencial para la ECC, modula la heteromultimerización de TRPC6 y su localización subcelular.

Cells exert a variety of cell functions by regulation of cytosolic free Ca²⁺ ([Ca²⁺]c). These functions include muscle contraction, platelet agregation, cell differentiation or apoptosis. Cellular agonists increase [Ca²⁺]c by releasing Ca²⁺ from intracellular stores or by inducing Ca²⁺ influx from extracellular medium. In non-excitable cells the main pathway of Ca²⁺ entry is called "Store operated Ca²⁺ entry (SOCE)", and it is activated by the filling state of the intracellular Ca²⁺ stores. The three major proteins involved in SOCE are members of the families STIM, Orai and TRPC. This dissertation was focused on studying the role of TRPC6 and TRPA1 in SOCE. The results demonstrate that TRPA1 regulates negatively SOCE, by attenuation of STIM1-Orai1 association. Additionally, TRPC6 has also been reported to be sensitive to acidic conditions, and to participate in regulation of basal [Ca²⁺]c. Furthermore, STIM1, which is essential for SOCE, modulates TRPC6 heteromultimerization and its cellular location.