Estudio de la implicación de polimorfismos genéticos del citocromo P450 y la glicoproteína-p en la terapéutica del trasplante renal

Abstract

Hay una gran controversia en relación con el impacto clínico de las variantes genéticas en pacientes que reciben inmunosupresores anticalcineurínicos (ICN). Los EETs juegan un papel protector contra los procesos dañinos en el riñón. En el presente trabajo se ha evaluado, de forma retrospectiva, el efecto de los polimorfismos en los genes de enzimas implicadas en la biodisposición de ICN (CYP3A4, CYP3A5 y ABCB1) y en genes de enzimas productoras de EETs (CYP2C8 y CYP2J2) en la farmacocinética y/o farmacodinamia de los ICN, en 171 trasplantados renales tratados con Ciclosporina A (CsA; 68) y con tacrolimus (103).

Los pacientes portadores del alelo CYP3A5*1 funcional presentaron menores niveles de tacrolimus y mayores dosis; efecto potenciado si también portaban la variante CYP3A4*1B. En los pacientes tratados con CsA, hayamos una asociación entre la incidencia de nefrotoxicidad y la aparición de hiperplasia gingival con la presencia de 4 o más variantes alélicas en el gen ABCB1. Portar el alelo CYP2C8*3 y recibir un injerto de un donante mayor de 48 años se relacionó con un riesgo alto de retraso de la función renal y con peor aclaramiento de creatinina.

Nuestros resultados indican que diversas variantes en genes implicados en la biodisponibilidad de los ICN o de los EETs pueden tener una repercusión tanto en la farmacocinética de estos inmunosupresores como en la respuesta clínica del paciente trasplantado. Por tanto, el conocer su presencia a priori, en combinación con otros datos clínicos y demográficos, puede ayudar a mejorar la individualización de la terapia inmunosupresora.

There is great controversy regarding the clinical impact of genetic variants in patients receiving immunosuppressive calcineurin inhibitors (CNI). EETs play a protective role against the harmful processes in the kidney. In this work was evaluated retrospectively, the effect of polymorphisms in genes of enzymes involved in biodisposición of ICN (CYP3A4, CYP3A5 and ABCB1) and enzyme-producing genes EETs (CYP2C8 and CYP2J2) in the pharmacokinetics and/or pharmacodynamics of CNI in 171 renal transplant treated with Ciclosporina A (CsA; 68) and tacrolimus (103).

Patients carrying the CYP3A5*1 functional allele had lower levels of tacrolimus and higher doses; enhanced effect if also carried the variant CYP3A4*1B. In patients treated with CsA, we have an association between the incidence of nephrotoxicity and the appearance of gingival hyperplasia in the presence of 4 or more allelic variants in the ABCB1 gene. You carry the CYP2C8*3 allele and receive a graft from a major donor of 48 years was associated with an increased risk of delayed renal function and creatinine clearance worse.

Our results indicate that several variants in genes involved in the bioavailability of ICN or EETs can have an impact both on the pharmacokinetics of these immunosuppressants as in the transplant patient's clinical response. Therefore, their presence known a priori, in combination with other clinical and demographic data, can help improve the individualization of immunosuppressive therapy.