Dioxin receptor regulates aldehyde dehydrogenase to block melanoma tumorigenesis and metastasis

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Dioxin receptor regulates aldehyde dehydrogenase to block melanoma tumorigenesis and metastasis

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Título: Dioxin receptor regulates aldehyde dehydrogenase to block melanoma tumorigenesis and metastasis
Autor: Contador Troca, María; Álvarez Barrientos, Alberto; Merino Fernández, Jaime María; Morales Hernández, Antonio; Rodríguez Lara, María Isabel; Rey Barroso, Javier; Barrasa Ardila, Eva María; Cerezo Guisado, María Isabel; Catalina Fernández, Inmaculada; Sáenz Santamaría, Javier; Oliver Pozo, Francisco Javier; Fernández Salguero, Pedro María
Resumen: Antecedentes: la dioxina receptora (AhR) puede tener oncogénicos o actividades de supresor tumoral según el fenotipo de la célula diana. Hemos demostrado que AhR promueve el melanoma primario de la tumorigénesis y las metástasis pulmonar en el ratón y que los melanomas metastásicos AhR redujeron sus niveles con respecto a los nevos benignos. Métodos: las células B16F10 del melanoma del ratón fueron diseñadas por transducción retroviral a la expresión establemente de AhR, Aldh1a1. Se caracterizan por la actividad, marcadores de células madre Aldh1a1 y la migración e invasión in vitro. Su tumorigénesis en vivo fue analizada utilizando xenoinjertos y metástasis pulmonar, así como ensayos de imagen in vivo. Resultados: El agotamiento de aldehído deshidrogenasa 1A1 (Aldh1a1) deteriora los pro-tumorígenos y las ventajas de las células del melanoma metastásico AhR, que carece de expresión (sh-AhR). Así, Aldh1a1 en sh-AhR de células (sh-sh-AhR Aldh1a1) disminuyeron su migración e invasión potenciales y bloquean el crecimiento tumoral y la metástasis a los pulmones en pacientes inmunocompetentes AhR / ratones receptores. Sin embargo, la modulación hacia debajo de Aldh1a1 en AhR expresando las células B16F10 no afectó significativamente el crecimiento tumoral in vivo. El Aldh1a1 redujo los niveles elevados del CD133 /CD29/CD44 de las células, el tamaño del melanoma y la expresión de la pluripotencia SOX2 en celdas sh-AhR. Curiosamente, SOX2 aumentó la expresión Aldh1a1 en sh-AhR pero no en sh-sh-AhR Aldh1a1 de las células, lo que sugiere que la Aldh1a1 y SOX2 pueden ser regulados en las células de melanoma. La imagen in vivo revela que los ratones inoculados con AhR Aldh1a1 había reducido la carga tumoral y aumentada la supervivencia de aquellos que recibieron Aldh1a1 o sh-AhR. Conclusiones: Aldh1a1 en una overactivacion de AhR, antecedente que reduce y mejora la progresión del melanoma. Desde protumoral AhR puede extremar los efectos de Aldh1a1 y el alto fenotipo Ah1a1Rlow-Aldh podría ser indicativo de mal pronóstico en el melanoma.Background: The dioxin (AhR) receptor can have oncogenic or tumor suppressor activities depending on the phenotype of the target cell. We have shown that AhR knockdown promotes melanoma primary tumorigenesis and lung metastasis in the mouse and that human metastatic melanomas had reduced AhR levels with respect to benign nevi. Methods: Mouse melanoma B16F10 cells were engineered by retroviral transduction to stably downregulate AhR expression, Aldh1a1 expression r both. They were characterized for Aldh1a1 activity, stem cell markers and migration and invasion in vitro. Their tumorigenicity in vivo was analyzed using xenografts and lung metastasis assays as well as in vivo imaging. Results: Depletion of aldehyde dehydrogenase 1a1 (Aldh1a1) impairs the pro-tumorigenic and pro-metastatic advantage of melanoma cells lacking AhR expression (sh-AhR). Thus, Aldh1a1 knockdown in sh-AhR cells (sh-AhR + sh-Aldh1a1) diminished their migration and invasion potentials and blocked tumor growth and metastasis to the lungs in immunocompetent AhR+/+ recipient mice. However, Aldh1a1 downmodulation in AhR-expressing B16F10 cells did not significantly affect tumor growth in vivo. Aldh1a1 knockdown reduced the high levels of CD133+/CD29+/CD44+ cells, melanosphere size and the expression of the pluripotency marker Sox2 in sh-AhR cells. Interestingly, Sox2 increased Aldh1a1 expression in sh-AhR but not in sh-AhR + sh-Aldh1a1 cells, suggesting that Aldh1a1 and Sox2 may be co-regulated in melanoma cells. In vivo imaging revealed that mice inoculated with AhR + Aldh1a1 knockdown cells had reduced tumor burden and enhanced survival than those receiving Aldh1a1-expressing sh-AhR cells. Conclusions: Aldh1a1 overactivation in an AhR-deficient background enhances melanoma progression. Since AhR may antagonize the protumoral effects of Aldh1a1, the AhRlow-Aldh1a1high phenotype could be indicative of bad outcome in melanoma.
URI: http://hdl.handle.net/10662/5614
Fecha: 2015


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