Pharmacogenomics of prostaglandin and leukotriene receptors

Abstract

Los antecedentes genéticos individuales junto con los efectos ambientales se cree que están detrás de muchas enfermedades complejas. Una serie de variantes genéticas, principalmente los SNPs (single nucleotide polymorphisms), han demostrado estar asociados con diferentes patologías y afecciones inflamatorias, que representan potenciales dianas terapéuticas. Las prostaglandinas (PTGs) y leucotrienos (LTs) son eicosanoides derivados del ácido araquidónico y relacionados con ácidos grasos poliinsaturados participan tanto en la homeostasis normal y en condiciones inflamatorias. Estos mediadores lípidos bioactivos son sintetizados a través de dos grandes vías enzimáticas multipaso: PTGs por la ciclooxigenasa y la lipooxigenasa DE 5 LTS. Los principales efectos fisiológicos de PTGs incluyen vasodilatación y la fuga vascular (PTGE2); la maduración de los mastocitos, eosinófilos, y reacciones alérgicas (PTGD2); vascular y la contracción del músculo liso de las vías respiratorias (PTGF2), e inhibición de la agregación plaquetaria (PTGI2). LTB4 está principalmente involucrado en el reclutamiento de los neutrófilos, fuga vascular y en la función de la barrera epitelial, mientras que cisteinil LTs (CysLTs) (LTC4, LTD4 y LTE4) inducen la broncoconstricción y extravasación de neutrófilos, y también participar en la fuga vascular. PTGs y LTs ejercen sus funciones biológicas mediante su unión a receptores afines, que pertenecen a las siete transmembranas acopladas a proteínas G, la superfamilia de receptores. Los SNPs en genes que codifican estos receptores pueden influir en su funcionalidad, ya que tienen un papel en la susceptibilidad a las enfermedades y la respuesta al tratamiento de los medicamentos. En esta revisión resumimos los SNPs en PTGs y receptores de LTs y su relevancia en enfermedades humanas. También ofrecemos información sobre la expresión génica. Por último, podemos especular sobre la dirección futura de este tema.

Individual genetic background together with environmental effects are thought to be behind many human complex diseases. A number of genetic variants, mainly single nucleotide polymorphisms (SNPs), have been shown to be associated with various pathological and inflammatory conditions, representing potential therapeutic targets. Prostaglandins (PTGs) and leukotrienes (LTs) are eicosanoids derived from arachidonic acid and related polyunsaturated fatty acids that participate in both normal homeostasis and inflammatory conditions. These bioactive lipid mediators are synthesized through two major multistep enzymatic pathways: PTGs by cyclooxygenase and LTs by 5-lipoxygenase. The main physiological effects of PTGs include vasodilation and vascular leakage (PTGE2); mast cell maturation, eosinophil recruitment, and allergic responses (PTGD2); vascular and respiratory smooth muscle contraction (PTGF2), and inhibition of platelet aggregation (PTGI2). LTB4 is mainly involved in neutrophil recruitment, vascular leakage, and epithelial barrier function, whereas cysteinyl LTs (CysLTs) (LTC4, LTD4, and LTE4) induce bronchoconstriction and neutrophil extravasation, and also participate in vascular leakage. PTGs and LTs exert their biological functions by binding to cognate receptors, which belong to the seven transmembrane, G protein-coupled receptor superfamily. SNPs in genes encoding these receptors may influence their functionality and have a role in disease susceptibility and drug treatment response. In this review we summarize SNPs in PTGs and LTs receptors and their relevance in human diseases. We also provide information on gene expression. Finally, we speculate on future directions for this topic.