Detoxifying enzymes at the cross-roads of inflammation, oxidative stress, and drug hypersensitivity: role of glutathione transferase P1-1 and aldose reductase

Abstract

Las fase I y II son las enzimas implicadas en el metabolismo de compuestos reactivos endógenos, así como xenobióticos, incluyendo sustancias tóxicas y estupefacientes. Los estudios de genotipo han establecido varias enzimas de metabolización de drogas como marcadores de riesgo de hipersensibilidad a medicamentos. Sin embargo, están surgiendo otros candidatos que están implicadas en el metabolismo de fármacos, asó como también en la generación de peligro o señales estimuladoras. Las enzimas aldo-ceto reductases (AKR) y glutation transferasas (GST), metabolizan las prostaglandinas y reactivan los aldehídos con actividad proinflamatoria, así como fármacos y/o sus reactivos metabolitos. Además, su actividad metabólica puede tener consecuencias importantes para el estado celular redox y los impactos de la respuesta inflamatoria, así como el balance de mediadores inflamatorios, que pueden modular los factores epigenéticos y cooperar o interferir en la formación de aductos de fármacos. Estas enzimas son, a su vez, las metas para la modificación covalente y regulación por estrés oxidativo, mediadores inflamatorios y medicamentos. Por lo tanto, constituyen una plataforma para un conjunto complejo de las interacciones que implican el metabolismo de fármacos, proteínas haptenación, la modulación de la respuesta inflamatoria, y/o la generación de señales de peligro, con implicaciones en las reacciones de hipersensibilidad a fármacos. Además, la creciente evidencia apoya su participación en procesos alérgicos. Aquí, nos centraremos en el SGPC1-1 y aldose reductase (AKR1B1) y proporcionar una perspectiva para su participación en la hipersensibilidad medicamentosa.

Phase I and II enzymes are involved in the metabolism of endogenous reactive compounds as well as xenobiotics, including toxicants and drugs. Genotyping studies have established several drug metabolizing enzymes as markers for risk of drug hypersensitivity. However, other candidates are emerging that are involved in drug metabolism but also in the generation of danger or costimulatory signals. Enzymes such as aldo-keto reductases (AKR) and glutathione transferases (GST) metabolize prostaglandins and reactive aldehydes with proinflammatory activity, as well as drugs and/or their reactive metabolites. In addition, their metabolic activity can have important consequences for the cellular redox status, and impacts the inflammatory response as well as the balance of inflammatory mediators, which can modulate epigenetic factors and cooperate or interfere with drug-adduct formation. These enzymes are, in turn, targets for covalent modification and regulation by oxidative stress, inflammatory mediators, and drugs. Therefore, they constitute a platform for a complex set of interactions involving drug metabolism, protein haptenation, modulation of the inflammatory response, and/or generation of danger signals with implications in drug hypersensitivity reactions. Moreover, increasing evidence supports their involvement in allergic processes. Here, we will focus on GSTP1-1 and aldose reductase (AKR1B1) and provide a perspective for their involvement in drug hypersensitivity.