El receptor de dioxina en poliploidía, regeneración y metabolismo hepático: interacción con la vía de señalización PI3K/AKT y WNT/β-Catenina

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El receptor de dioxina en poliploidía, regeneración y metabolismo hepático: interacción con la vía de señalización PI3K/AKT y WNT/β-Catenina

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Título: El receptor de dioxina en poliploidía, regeneración y metabolismo hepático: interacción con la vía de señalización PI3K/AKT y WNT/β-Catenina
Autor: Moreno Marín, Nuria
Resumen: La depleción del receptor de dioxina induce indiferenciación y pluripotencia. Hemos comprobado que ratones carentes de AhR producen una regeneración hepática más eficiente a través de la expansión temprana de células stem y la sobreexpresión de los genes de pluripotencia OCT4, NANOG, CK14 y TBX3. Además, estas células en hígados AhR -/- presentaron una sobreactivación de la ruta de β-catenina. Mediante la inducción tumoral con Dietilnitrosamina (DEN) observamos que la mayoría de ratones AhR-/- produjeron grandes carcinomas mientras que menos de la mitad de los ratones silvestres desarrollaron adenomas pre-malignos. EL análisis del tejido tumoral AhR-/- reveló una sobreexpresión nuclear de β-Catenina y Axin2. La poliploidización hepática es fundamental para el crecimiento celular, la competencia metabólica y el desarrollo de tumores. Comprobamos que AhR regula la transición diploidía-poliploidía en el proceso de maduración hepática que tiene lugar en el hígado de ratón en torno a la edad del destete. Observamos que los hígados AhR-/- tenían hepatocitos más pequeños, hipercelularidad y un mayor potencial proliferativo. Además el proceso de poliploidía estuvo comprometido y observamos centrosomas hiperamplificados. Apuntamos a las vías de señalización de PI3K/AKT y Wnt/β-catenina, que se encontraron persistentemente sobreactivadas en hígados AhR-/-, como potenciales candidatos en la regulación del proceso. Adicionalmente obtuvimos mayores niveles de los intermediarios de la fosforilación oxidativa mitocondrial succinato y fumarato en ratones carentes del receptor de dioxina. Todos estos datos apoyan la implicación AhR en el proceso de regeneración y carcinogénesis hepática. Además, el papel de AhR en la maduración y la función hepática.Aryl hydrocarbon receptor depletion induces undifferentiation and pluripotency. AhR-null mice were used to explore whether AhR controls liver regeneration and carcinogenesis by restricting stem-like cells expansion and pluripotency genes expression. Short-term CCl4 liver damage was earlier and more efficiently repaired in AhR-/- than in AhR+/+ mice. Stem-like CK14+ and TBX3+ and pluripotency-expressing OCT4+ and NANOG+ cells expanded sooner in AhR-/- regenerating livers. Moreover stem-like side population cells (SP) isolated from AhR-/- livers had increased β-catenin signaling. Liver carcinogenesis induced by DEN produced large carcinomas in all AhR-/- mice but mostly premalignant adenomas in less than half of AhR+/+ mice and AhR-null tumoral tissue had nuclear β-Catenin and Axin2 overexpression. We suggest that AhR may serve to adjust liver repair and to block tumorigenesis in the liver. Importantly, liver polyploidization is fundamental for cell growth, metabolic competence, and tumor development. We report that AhR regulates the diploid to-polyploid conversion taking place during the preweaning-to-adult maturation of mouse liver. AhR-null livers had smaller hepatocytes, hypercellularity and enhanced proliferative potential. AhR-/- livers showed compromised polyploidy and enlarged centrosomes. This phenotype could involve PI3K, ERK, and Wnt/β-Catenin signaling pathways which were persistently upregulated in preweaning and adult AhR-/- liver, likely resulting in their enhanced mTOR activation. Additionally AhR-/- mice had a deregulation of mitochondrial oxidative phosphorylation intermediates succinate and fumarate. Thus, AhR would be required for the diploid to polyploid transition and since polyploidization is essential for adult liver function and tumor progression, selective AhR modulators could be interesting therapeutic tools in the liver.
Descripción: Tesis doctoral con la mención de "Doctor Internacional"
URI: http://hdl.handle.net/10662/6937
Fecha: 2018-02-05


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