Factores genéticos relacionados con la variabilidad en la respuesta a la quimioterapia en pacientes con cáncer testicular

Abstract

El cáncer testicular (CT) es un tumor maligno que en Chile presenta tasas de incidencia y mortalidad superiores a las tasas mundiales. La familia de genes de Citocromo P450 y Glutatión-S-Transferasas (GSTs) participan en la biotransformación y desintoxicación de fármacos y xenobióticos. Mutaciones en estos genes, y en enzimas de reparación del ADN, han sido asociadas a una mayor incidencia de diversos tipos de cáncer y a un mayor riesgo de presentar reacciones adversas a medicamentos (RAM). Los objetivos de esta tesis fueron: relacionar la presencia de polimorfismos genéticos en CYP1A1, CYP3A4, GST y ERCC, así como factores no genéticos, sobre el riesgo de desarrollar cáncer testicular y el análisis del impacto de los polimorfismos de CYP3A4, GST y BLMH en el riesgo de presentar RAM en pacientes con cáncer testicular. Metodología: Se reclutaron 539 voluntarios de población chilena (PCh) y 234 pacientes con CT. El análisis genotípico fue realizado mediante qPCR y PCR-RFLP. Resultados: Las variantes genéticas de CYP1A1*2C (OR=3,00), GSTT1 (OR=2,08) y GSTP1 (A/G OR=2,86 y G/G OR=4,00) aumentan el riesgo de desarrollar CT, además de los antecedentes familiares de cáncer (OR=2,53) o el hábito tabáquico (OR=2,04). Los resultados del análisis multivariable muestran que la presencia de polimorfismos en GSTP1 (A/G y G/G) en conjunto con el hábito tabáquico y los antecedentes familiares de cáncer explican un 12 % del riesgo de desarrollar cáncer testicular en población chilena. Conclusión:, Los resultados de este estudio han permitido identificar factores genéticos y no genéticos que se asocian a la aparición de cáncer testicular CT, y permiten disponer de una herramienta de predicción parcial del riesgo. No se observaron asociaciones significativas entre variantes genéticas y RAM.

Testicular cancer (TC) is a malignant tumor that in Chile has incidence and mortality rates higher than the world rates. The family of genes of Cytochrome P450 and Glutathione-S-transferases (GSTs) participate in the biotransformation and detoxification of xenobiotics. Mutations in these genes and in DNA repair enzymes have been associated with a higher incidence of various types of cancer, and an increased risk of presenting adverse reactions to drugs (ADR). The objectives of this Thesis were: to relate the presence of genetic polymorphisms in CYP1A1, CYP3A4, GST and ERCC and non-genetic factors on the risk of developing testicular cancer. In addition, the analysis of the impact of CYP3A4, GST, and BLMH polymorphisms with the risk of presenting ADR in patients suffering from TC. Methods: We recruited 539 volunteers from the Chilean population (PCh) and 234 patients with TC. The genotypic analysis was performed by using qPCR and PCR-RFLP. Results: Variant alleles that increase the risk of developing TC are CYP1A1*2C (OR = 3.00), GSTT1(-) (OR = 2.08) and GSTP1 (A/G OR = 2.86; G/G OR = 4.00), besides family history of cancer (OR = 2.53) or smoking (OR = 2.04). The results of the multivariate analysis show that the presence of variant alleles in GSTP1 (A/G and G/G) together with smoking habit and family history of cancer explain 12% of the risk of developing testicular cancer in the Chilean population. Conclusions: In this study, we identified genetic and non-genetic factors associated to CT, which make constitute a tool for partial risk prediction. We did not identify significant associations between genetic variants and ADR.