Influencia de los polimorfismos genéticos en la respuesta terapéutica a metotrexato de pacientes con neoplasias hematológicas

Abstract

El metrotexato (MTX) constituye la piedra angular de los protocolos para el tratamiento de la Leucemia Aguda Linfoblástica (LAL), la neoplasia infantil más frecuente. A pesar de la mejora en los regímenes de dosificación, todavía hay gran variabilidad en las respuestas terapéuticas al fármaco. Este estudio ha tenido como objetivo determinar cómo afecta la presencia de polimorfimos genéticos en (i) el gen de la dihidrofolato reductasa (DHFR) y (ii) en transportadores implicados en la biodisponibilidad del MTX, a la dosificación, eficacia y toxicidad del fármaco en pacientes pediátricos con LAL sometidos a quimioterapia en mantenimiento. Los resultados de la primera parte de nuestro trabajo indican que los pacientes portadores del genotipo DHFR -680AA experimentaron más episodios de neutropenia severos y un mayor número de controles con niveles elevados de LDH. Además, este genotipo se asoció con un porcentaje menor de MTX administrado respecto a la dosis estándar, y con un mayor número de controles sanguíneos con leucocitos bajos y en rango terapéutico. En la segunda parte del trabajo observamos un efecto marcado delpolimorfismoABCB1 C1236T sobre el porcentaje de controles sanguíneos con mielosupresión eficaz y sobre la aparición de neutropenia. Además, los portadores del genotipo homocigoto ABCB1 1236TT recibieron un porcentaje menor de dosis de 6-MP que los pacientes con los genotipos CC y CT. Por otro lado, los portadores del genotipo ABCC4 934A recibieron un porcentaje de dosis inicial de MTX mayor de la estándar en comparación con aquellos pacientes que no presentaron esta variante. En conclusión, existen variantes genéticas en los genes analizados que pueden afectar tanto a la eficacia como a la toxicidad del MTX. Su identificación podría ayudar a personalizar las dosis de fármaco administradas en mantenimiento.

Methotrexate (MTX) is the cornerstone of the protocols for the treatment of acute lymphoblastic leukemia (LAL), the most frequent malignancy in children. Despite the improvement in dosing regimens, there is still great variability in the therapeutic responses to the drug. The objective of this study was to determine how the presence of genetic polymorphisms in (i) the dihydrofolate reductase (DHFR) gene and (ii) in transporters involved in the bioavailability of MTX, affects the dosage, efficacy and toxicity of the drug in pediatric LAL patients undergoing maintenance chemotherapy. The results of the first part of our work indicate that patients carrying the DHFR -680AA genotype experienced more episodes of severe neutropenia and a greater number of controls with elevated LDH levels. In addition, this genotype was associated with a lower percentage of MTX administered with respect to standard doses, and with a greater number of blood controls with both low leukocytes and leukocytes in therapeutic range. In the second part of this study, we observed a marked effect of the ABCB1 C1236T polymorphism on the percentage of blood controls with effective myelosuppression and on the appearance of neutropenia. In addition, carriers of the homozygous ABCB1 1236TT genotype received a lower percentage of 6-MP dose than patients with the CC or CT genotypes. On the other hand, carriers of the ABCC4 934A genotype received an initial dose percentage of MTX higher than the standard in comparison with patients who did not present this variant. In conclusion, there are genetic variants in the genes analyzed that can affect both the efficacy and the toxicity of MTX. Their identification could help customize the doses administered in maintenance.