Implicación del receptor de dioxina en la transición epitelio-mesénquima, en la pluripotencia y en la reprogramación celular

Abstract

AHR es un factor de transcripción muy conservado evolutivamente que media toxicidad y carcinogénesis inducidas por contaminantes ambientales. Evidencias experimentales recientes demuestran que AHR tiene también un papel relevante en la homeostasis celular. Así, se ha observado su implicación en la proliferación y diferenciación celular, en el desarrollo cardiovascular y hepático, y en la regulación de la actividad TGFβ. Además, AHR modula de una forma dependiente del fenotipo de la célula diana, procesos relevantes en cáncer como son la adhesión y migración celular. En esta Tesis Doctoral hemos analizado el papel de AHR en la transición epitelio-mesénquima (EMT), proceso iniciador del desarrollo tumoral y origen de la invasión local durante el cáncer. Para ello, hemos producido modelos celulares epiteliales de ratón y humanos con niveles variables de actividad AHR; demostrando que la ausencia de esta proteína genera cambios fenotípicos indicativos de EMT, probablemente debidos a un incremento en la señalización dependiente de TGFβ. Dado que el cáncer de piel no melanoma es el tumor más frecuente del ser humano, hemos estudiado también la contribución de AHR en la homeostasis y regeneración de la piel; aislando y caracterizando células madre epidérmicas ya que su papel es decisivo en la formación del tumor. Por último, y puesto que la transformación de células malignas está habitualmente ligada a procesos de indiferenciación, hemos analizado el papel de AHR en la reprogramación celular en modelos in vitro e in vivo, demostrando que su ausencia favorece un estado más indiferenciado, y por tanto, de peor pronóstico.

AHR is a highly conserved transcription factor that mediates toxicity and carcinogenesis induced by environmental contaminants. Recent experimental evidence shows that AHR also has a relevant role in cellular homeostasis. Thus, its involvement in cell proliferation and differentiation, in cardiovascular and hepatic development, and in the regulation of TGFβ activity has been observed. In addition, AHR modulates in a manner that depends on the phenotype of the target cell, relevant processes in cancer such as cell adhesion and migration. In this PhD Thesis we have analyzed the role of AHR in the epithelial-mesenchymal transition (EMT), a process that initiates tumor development and is in the origin of local invasion during cancer. To do this, we have produced mouse and human epithelial cell models with different levels of AHR activity; demonstrating that the absence of this protein generates phenotypic changes indicative of EMT, probably due to an increase in TGFβ-dependent signaling. Since non-melanoma skin cancer is the most frequent tumor in humans, we have also studied the contribution of AHR to skin homeostasis and regeneration by isolating and characterizing epidermal stem cells because of their decisive role in the tumor formation. Finally, and since transformation of malignant cells is usually linked to dedifferentiation, we have analyzed the role of AHR in cell reprogramming in both in vitro and in vivo models, demonstrating that its absence favors a more undifferentiated state, and therefore, of worse prognosis.