Señalización por NDR quinasas en la interacción patógeno-hospedador

Abstract

El presente proyecto de Tesis aborda el estudio de los mecanismos moleculares que regulan las primeras etapas de las infecciones fúngicas en humanos. La incidencia de las infecciones fúngicas ha aumentado significativamente en los últimos años debido al establecimiento de nuevas prácticas médicas que disminuyen la capacidad inmunológica del paciente y a técnicas que favorecen la entrada de microorganismos (catéteres, prótesis, etc). Los patógenos fúngicos humanos que más afectan a la población europea incluyen varias especies del género Candida. En pacientes inmunodeprimidos, estas infecciones dan lugar a septicemias con una alta tasa de mortalidad (40%). Un factor de virulencia importante de esta levadura es su plasticidad morfológica ya que puede crecer en forma de levadura o micelio en función de las señales ambientales. En trabajos previos habíamos identificado a la NDR quinasa Cbk1 y a la fosfatasa Cdc14 como elementos fundamentales en la activación del crecimiento hifal. El proyecto de Tesis profundiza en la regulación de Cbk1 durante el inicio y el mantenimiento de la miceliación y su relación funcional con Cdc14. Para ello, se analizan proteínas quinasas y fosfatasas que participan en la fosforregulación de Cbk1 en respuesta a las señales que inducen la miceliación, así como se identifican los residuos fosfoaceptores de Cbk1 más importantes para su actividad. Finalmente se analiza la fosforregulación de Cdc14 dependiente de Cbk1 y CDKs, permitiendo estudiar la integración de la señalización a través de Cbk1 y Cdc14 requerida en los procesos implicados en la formación y mantenimiento de la hifa.

This Thesis project studies the regulation of molecular mechanisms in the early stages of fungal infections in humans. The incidence of fungal infections has significantly increased in recent years due to the establishment of new medical practices which decrease the immunological capacity of the patient and techniques that favor the entry of microorganisms (catheters, prostheses, etc). The human fungal pathogens that affect the European population most include several species of Candida. In immunosuppressed patients, these infections lead to septicemia with a high mortality rate (40%). An important virulence factor of this yeast is its morphological plasticity since it can grow in the form of yeast or mycelium depending on the environmental signals. In previous studies, we identified the NDR kinase Cbk1 and the Cdc14 phosphatase as fundamental elements in hyphal growth activation. The project goes deeper into the Cbk1 regulation during the initiation and maintenance myceliation and its functional relation with Cdc14. For said relation, protein kinases and phosphatases implicated in Cbk1 phosphorylation are analyzed in response to signals that induce myceliation and also identify the most important Cbk1 phospho-aceptors residues for its activity. Finally, the Cdc14 phosphorylation dependent on Cbk1 and CDKs is analysed, to allow the study of the signal integration through Cbk1 and Cdc14 that is required in the processes involved in the hyphal formation and maintenance.