Lung regeneration after toxic injury is improved in absence of dioxin receptor

Abstract

Evidencias experimentales recientes de sistemas celulares y modelos animales de mamíferos y no mamíferos resaltan funciones novedosas para el hidrocarburo arilo / receptor de dioxinas (AhR) en el mantenimiento de la diferenciación celular y la homeostasis tisular. En particular, el agotamiento de AhR estimula un fenotipo indiferenciado y pluripotente probablemente asociado a una transición mesenquimática en las células epiteliales y al aumento de la tumorigénesis primaria y la metástasis en el melanoma. En este trabajo, hemos utilizado un modelo pulmonar de regeneración epitelial para investigar si AhR regula la reparación adecuada del tejido mediante el ajuste de la expansión de células similares a tallos no diferenciados. Los ratones AhR-nulos desarrollaron una reparación más rápida y eficiente del epitelio bronquial pulmonar sobre la lesión por naftalina que requirió un aumento de la proliferación celular y la activación más temprana de precursores de células como Clara, basales y neuroepiteliales de tallo. Aumento del contenido basal de las células Sca1 + / CD31− / CD4− y en las células que expresan factores de pluripotencia. NANOG y OCT4 también podrían mejorar la reepitelización en los pulmones AhR-nulos. La respuesta reducida de los pulmones AhRdeficientes a la represión de Sonic Hedgehog (Shh) poco después de la lesión también puede ayudar a mejorar su reparación del epitelio bronquiolar. Estos resultados apoyan el papel de AhR en la respuesta regenerativa contra las toxinas y abren la posibilidad de modular su nivel de activación para favorecer la recuperación de las lesiones causadas por contaminantes ambientales.

Recent experimental evidences fromcellular systems and frommammalian and non-mammalian animal models highlight novel functions for the aryl hydrocarbon/dioxin receptor (AhR) in maintaining cell differentiation and tissue homeostasis. Notably, AhR depletion stimulates an undifferentiated and pluripotent phenotype likely associated to a mesenchymal transition in epithelial cells and to increased primary tumorigenesis and metastasis in melanoma. In thiswork,we have used a lungmodel of epithelial regeneration to investigate whether AhR regulates proper tissue repair by adjusting the expansion of undifferentiated stem-like cells. AhR-null mice developed a faster and more efficient repair of the lung bronchiolar epithelium upon naphthalene injury that required increased cell proliferation and the earlier activation of stem-like Clara, Basal and neuroepithelial cells precursors. Increased basal content inmultipotent Sca1+/CD31−/CD4− cells and in cells expressing pluripotency factorsNANOGandOCT4 could also improve re-epithelialization in AhR-null lungs. The reduced response of AhRdeficient lungs to Sonic Hedgehog (Shh) repression shortly after injurymay also help their improved bronchiolar epithelium repair. These results support a role for AhR in the regenerative response against toxins, and open the possibility of modulating its activation level to favor recovery from lesions caused by environmental contaminants.