Relación entre los polimorfismos genéticos relacionados con el transporte celular, poliglutamación y metabolismo de metotrexato y la respuesta terapéutica en artritis reumatoide

Abstract

Metotrexato (MTX) es el tratamiento de primera elección en artritis reumatoide (AR). Existe enorme variabilidad en la respuesta terapéutica. Realizamos un estudio en una cohorte de 301 pacientes con AR tratados con MTX en monoterapia con el objetivo de conocer la influencia de las características clínicas y diferentes polimorfismos relacionados con el transporte y vías metabólicas del MTX sobre la respuesta terapéutica. Las variables de desenlace fueron la respuesta (baja actividad y remisión medidas por DAS28PCR) y la toxicidad por MTX. Se estudiaron los SNPs ABCB1_C3435T, GGH_T16C, FPG_G2782A, MTHFR_C677T, MTHFR_A1298C, AMPD1_C34T, ADA_A534G e ITPA_C94A, y variables relacionadas con el paciente, la enfermedad y el tratamiento. En una cohorte representativa de una AR grave, la mitad de los pacientes, especialmente mujeres, fumadores y con mayor gravedad basal, no alcanzaron una respuesta suficiente con la monoterapia. Se registraron acontecimientos adversos, principalmente gastrointestinales, neurológicos y hepáticos, en 50% de los pacientes, que motivaron la suspensión de MTX en 18% del total. La toxicidad se asoció a mujeres, menor edad y comorbilidad. La mayoría de los SNPs estudiados se ha asociado con alguna medida de desenlace, destacando la asociación de MTHFR_1298ACc con pobre respuesta y MTHFR_677TCc con buena respuesta. Algunos SNPs mostraron un efecto protector para la toxicidad, pero se asociaron con frecuencia a toxicidad global (MTHFR_677CTc, GGH_16TCc) y hepática (MTHFR_1298ACc, ADA_534AGc), especialmente en hombres. Los estudios de asociación genética deben tener en cuenta el sexo de los pacientes y otras variables clínicas. El tabaco es el principal factor modificable de respuesta a MTX.

Methotrexate (MTX) is the first-choice treatment in rheumatoid arthritis (RA). There is a high variability in the therapeutic response. We conducted a case-control study nested in a cohort of 301 RA patients treated with MTX in monotherapy with the aim to explore the influence of clinical characteristics and different polymorphisms related to transport and metabolic pathways of MTX on the therapeutic response. The outcome variables were the response (low activity and remission measured by DAS28PCR) and MTX toxicity. We studied the SNPs ABCB1_C3435T, GGH_T16C, FPG_G2782A, MTHFR_C677T, MTHFR_A1298C, AMPD1_C34T, ADA_A534G and ITPA_C94A, and variables related to the patient, the disease and the treatment. In a cohort representative of severe RA, half of the patients, especially women, smokers and with more baseline severity, did not reach a sufficient response with monotherapy. Adverse events, gastrointestinal, neurological and hepatic mainly, were recorded in 50% of patients, which caused the suspension of MTX in an 18% of the total. Toxicity was associated to women, younger age and comorbidity. Most of the SNPs studied have been associated with some outcome measure, highlighting the association of MTHFR_1298ACc with poor response and MTHFR_677TCc with good response. Some SNPs showed a protective effect for toxicity, but, in general, they were frequently associated with global (MTHFR_677CTc, GGH_16TCc) and hepatic (MTHFR_1298ACc, ADA_534AGc) toxicity, especially in men. Genetic association studies should take into account the sex of patients and other clinical variables. Smoking is the main modifiable risk factor of MTX response.