Dioxin receptor adjusts liver regeneration after acute toxic injury and protects against liver carcinogenesis

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Dioxin receptor adjusts liver regeneration after acute toxic injury and protects against liver carcinogenesis

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Title: Dioxin receptor adjusts liver regeneration after acute toxic injury and protects against liver carcinogenesis
Author: Moreno Marín, Nuria; Barrasa Ardila, Eva María; Morales Hernández, Antonio; Paniagua Quiñones, Beroé; Blanco Fernández, Gerardo; Merino Fernández, Jaime María; Fernández Salguero, Pedro María
Abstract: El receptor de hidrocarburos arilo (AhR) desempeña funciones en la proliferación celular, la diferenciación y la homeostasis de los órganos, incluido el hígado. El agotamiento de AhR induce indiferenciación y pluripotencia en células normales y transformadas. Aquí, los ratones AhR-nulos (AhR - / -) se usaron para explorar si AhR controla la regeneración hepática y la carcinogénesis al restringir la expansión de células similares a tallos y la expresión de genes de pluripotencia. El daño hepático a corto plazo de CCl4 fue más temprano y se reparó de manera más eficiente en los ratones AhR - / - que en los ratones AhR + / +. Las células CK14 + y TBX3 + y las células OCT4 + y NANOG + que expresan pluripotencia se expandieron antes en AhR - / - que en los hígados regeneradores AhR + / +. Las células de la población del lado del tallo (SP) aisladas de los hígados AhR - / - tuvieron una señalización aumentada de β-catenina (β-Cat) con sobreexpresión de Axin2, Dkk1 y Cyclin D1. Curiosamente, β-Cat, Axin2 y Dkk1 también aumentaron durante la regeneración, pero más notablemente en los hígados AhR-nulos. La carcinogénesis hepática inducida por dietilnitrosamina (DEN) produjo carcinomas grandes en todos los ratones AhR - / - pero en su mayoría adenomas premalignos en menos de la mitad de los ratones AhR + / +. El tejido tumoral AhR-nulo, pero no su parénquima no tumoral circundante, tenía sobreexpresión de β-Cat y Axin2 nuclear. Sin embargo, OCT4 y NANOG se expresaron de manera similar en las lesiones AhR + / + y AhR - / -. Sugerimos que la AhR puede servir para ajustar la reparación del hígado y para bloquear la tumorigénesis mediante la modulación de células similares al tallo y la señalización de β-Cat.The aryl hydrocarbon receptor (AhR) has roles in cell proliferation, differentiation and organ homeostasis, including the liver. AhR depletion induces undifferentiation and pluripotency in normal and transformed cells. Here, AhR-null mice (AhR−/−) were used to explore whether AhR controls liver regeneration and carcinogenesis by restricting the expansion of stem-like cells and the expression of pluripotency genes. Short-term CCl4 liver damage was earlier and more efficiently repaired in AhR−/− than in AhR+/+ mice. Stem-like CK14 + and TBX3 + and pluripotency-expressing OCT4 + and NANOG + cells expanded sooner in AhR−/− than in AhR+/+ regenerating livers. Stem-like side population cells (SP) isolated from AhR−/− livers had increased β-catenin (β-Cat) signaling with overexpression of Axin2, Dkk1 and Cyclin D1. Interestingly, β-Cat, Axin2 and Dkk1 also increased during regeneration but more notably in AhR-null livers. Liver carcinogenesis induced by diethylnitrosamine (DEN) produced large carcinomas in all AhR−/− mice but mostly premalignant adenomas in less than half of AhR+/+ mice. AhR-null tumoral tissue, but not their surrounding non-tumoral parenchyma, had nuclear β-Cat and Axin2 overexpression. OCT4 and NANOG were nevertheless similarly expressed in AhR+/+ and AhR−/− lesions. We suggest that AhR may serve to adjust liver repair and to block tumorigenesis by modulating stem-like cells and β-Cat signaling.
URI: http://hdl.handle.net/10662/9513
Date: 2017


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