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Title: Dioxin receptor adjusts liver regeneration after acute toxic injury and protects against liver carcinogenesis
Authors: Moreno Marín, Nuria
Barrasa Ardila, Eva María
Morales Hernández, Antonio
Paniagua Quiñones, Beroé
Blanco Fernández, Gerardo
Merino Fernández, Jaime María
Fernández Salguero, Pedro María
St. Jude Children’s Research Hospital. USA
Universidad de Extremadura. Departamento de Bioquímica, Biología Molecular y Genética
Hospital Universitario Infanta Cristina. Badajoz
Keywords: Modelos de cáncer
Regeneración
Cancer models
Regenerations
Issue Date: 2017
Publisher: Nature Research
Abstract: El receptor de hidrocarburos arilo (AhR) desempeña funciones en la proliferación celular, la diferenciación y la homeostasis de los órganos, incluido el hígado. El agotamiento de AhR induce indiferenciación y pluripotencia en células normales y transformadas. Aquí, los ratones AhR-nulos (AhR - / -) se usaron para explorar si AhR controla la regeneración hepática y la carcinogénesis al restringir la expansión de células similares a tallos y la expresión de genes de pluripotencia. El daño hepático a corto plazo de CCl4 fue más temprano y se reparó de manera más eficiente en los ratones AhR - / - que en los ratones AhR + / +. Las células CK14 + y TBX3 + y las células OCT4 + y NANOG + que expresan pluripotencia se expandieron antes en AhR - / - que en los hígados regeneradores AhR + / +. Las células de la población del lado del tallo (SP) aisladas de los hígados AhR - / - tuvieron una señalización aumentada de β-catenina (β-Cat) con sobreexpresión de Axin2, Dkk1 y Cyclin D1. Curiosamente, β-Cat, Axin2 y Dkk1 también aumentaron durante la regeneración, pero más notablemente en los hígados AhR-nulos. La carcinogénesis hepática inducida por dietilnitrosamina (DEN) produjo carcinomas grandes en todos los ratones AhR - / - pero en su mayoría adenomas premalignos en menos de la mitad de los ratones AhR + / +. El tejido tumoral AhR-nulo, pero no su parénquima no tumoral circundante, tenía sobreexpresión de β-Cat y Axin2 nuclear. Sin embargo, OCT4 y NANOG se expresaron de manera similar en las lesiones AhR + / + y AhR - / -. Sugerimos que la AhR puede servir para ajustar la reparación del hígado y para bloquear la tumorigénesis mediante la modulación de células similares al tallo y la señalización de β-Cat.
The aryl hydrocarbon receptor (AhR) has roles in cell proliferation, differentiation and organ homeostasis, including the liver. AhR depletion induces undifferentiation and pluripotency in normal and transformed cells. Here, AhR-null mice (AhR−/−) were used to explore whether AhR controls liver regeneration and carcinogenesis by restricting the expansion of stem-like cells and the expression of pluripotency genes. Short-term CCl4 liver damage was earlier and more efficiently repaired in AhR−/− than in AhR+/+ mice. Stem-like CK14 + and TBX3 + and pluripotency-expressing OCT4 + and NANOG + cells expanded sooner in AhR−/− than in AhR+/+ regenerating livers. Stem-like side population cells (SP) isolated from AhR−/− livers had increased β-catenin (β-Cat) signaling with overexpression of Axin2, Dkk1 and Cyclin D1. Interestingly, β-Cat, Axin2 and Dkk1 also increased during regeneration but more notably in AhR-null livers. Liver carcinogenesis induced by diethylnitrosamine (DEN) produced large carcinomas in all AhR−/− mice but mostly premalignant adenomas in less than half of AhR+/+ mice. AhR-null tumoral tissue, but not their surrounding non-tumoral parenchyma, had nuclear β-Cat and Axin2 overexpression. OCT4 and NANOG were nevertheless similarly expressed in AhR+/+ and AhR−/− lesions. We suggest that AhR may serve to adjust liver repair and to block tumorigenesis by modulating stem-like cells and β-Cat signaling.
URI: http://hdl.handle.net/10662/9513
ISSN: 2045-2322
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