Papel del remodelado de la entrada de calcio en el desarrollo tumoral

Abstract

El ion calcio y la entrada de éste desde el medio extracelular hasta el citoplasma, a través de canales localizados en la membrana plasmástica, juegan un papel muy importante en la fisiología y fisiopatología de las células animales. Los miembros de las familias de proteínas STIM (STIM1 y STIM2), Orai (Orai1-3) y TRPC (TRPC1-7), modulan la entrada capacitativa de calcio, principal mecanismo de entrada de calcio en células no excitables. Controlar este mecanismo es fundamental para el mantenimiento de la salud. Las células tumorales comparten unas características particulares y comunes, como la alta tasa proliferativa, una elevada capacidad de migración, una capacidad alta de invadir órganos y tejidos de manera muy agresiva (metástasis) y la habilidad de formar nuevos vasos sanguíneos (angiogénesis) para asegurarse el aporte de nutrientes y presentar resistencia a la muerte celular programada o apoptosis. Dada la importancia de la entrada de calcio en la fisiopatología de las células tumorales, el principal objetivo de esta tesis es esclarecer la alteración de los mecanismos que median y regulan dicha entrada en los diferentes tipos de cáncer (leucemia y cáncer de mama) y el papel de dichos mecanismos en procesos de proliferación, migración e invasión de dichas células tumorales. Empleando líneas celulares de cultivo no tumorigénicas y tumorales de los diferentes tipos de cáncer estudiados, hemos investigado las bases moleculares del remodelado de la entrada de calcio y de sus principales componentes (proteínas STIM, Orai y TRPC), en el desarrollo tumoral mediante técnicas fisiológicas, de biología molecular y bioquímicas.

Calcium and the entry of this ion from the extracellular medium to the cytoplasm, through channels located in the plasma membrane, play a very important role in the physiology and pathophysiology of animal cells. The members of the STIM protein families (STIM1 and STIM2), Orai (Orai1-3) and TRPC (TRPC1-7), modulate the store-operated calcium entry (SOCE), the main calcium entry mechanism in non-excitable cells. To control this, is fundamental for the maintenance of health. Tumoral cells share some particular and common characteristics or hallmarks. Among them, we can highlight the high proliferative rate, a high ability for migration, a high capacity to invade organs and tissues in a very aggressive way (metastasis) and the ability to form new blood vessels (angiogenesis) in order to ensure the contribution of nutrients and present resistance to programmed cell death or apoptosis. Due to the importance of the calcium entry in the pathophysiology of tumor cells, the main objective of this thesis is to clarify the alteration of the mechanisms that mediate and regulate the entry of calcium in different types of cancer and the role of that mechanisms in processes of proliferation, migration and invasion of tumor cells mentioned before. Using models of non-tumorigenic and tumoral culture cell line of different types of cancer studied, we have investigated the molecular basis of the calcium entry remodeling and its main components (STIM, Orai and TRPC proteins), in tumor development through physiological, molecular biology and biochemistry techniques.