ER-mitochondria signaling in Parkinson's disease

Abstract

Las mitocondrias forman contactos físicos cercanos con un dominio especializado del retículo endoplasmático (RE), conocido como la membrana asociada a las mitocondrias (MAM). Esta asociación constituye un centro de señalización clave para regular varios procesos celulares fundamentales. Las alteraciones en la señalización de las mitocondrias en la sala de emergencias tienen efectos pleiotrópicos en una variedad de eventos intracelulares que resultan en daño mitocondrial, disomeostasias de Ca2+, estrés en la sala de emergencias y defectos en el metabolismo de los lípidos y la autofagia. Curiosamente, muchos de estos procesos celulares se ven perturbados en las enfermedades neurodegenerativas. Además, cada vez hay más pruebas que destacan que la señalización de las micromitocondrias contribuye a estas enfermedades, incluida la enfermedad de Parkinson (EP). La EP es el segundo trastorno neurodegenerativo más común, para el que siguen siendo difíciles de encontrar tratamientos eficaces basados en mecanismos. Varias proteínas relacionadas con la EP se localizan en las mitocondrias o en el MAM y se ha demostrado que participan en la regulación de la señalización de las mitocondrias. Asimismo, se ha demostrado que las mutaciones relacionadas con la DP dañan esta señalización. ¿Podrían las asociaciones ER-mitocondrias ser el vínculo entre los mecanismos patógenos involucrados en la EP, proporcionando un mecanismo común? ¿Proporcionaría esto un objetivo farmacológico para tratar esta devastadora enfermedad?

En esta revisión, pretendemos resumir el conocimiento actual de la señalización de la ER-mitocondrias y la reciente evidencia sobre el daño a esta señalización en la EP.

Mitochondria form close physical contacts with a specialized domain of the endoplasmic reticulum (ER), known as the mitochondria-associated membrane (MAM). This association constitutes a key signaling hub to regulate several fundamental cellular processes. Alterations in ER–mitochondria signaling have pleiotropic effects on a variety of intracellular events resulting in mitochondrial damage, Ca2+ dyshomeostasis, ER stress and defects in lipid metabolism and autophagy. Intriguingly, many of these cellular processes are perturbed in neurodegenerative diseases. Furthermore, increasing evidence highlights that ER–mitochondria signaling contributes to these diseases, including Parkinson’s disease (PD). PD is the second most common neurodegenerative disorder, for which effective mechanism-based treatments remain elusive. Several PD-related proteins localize at mitochondria or MAM and have been shown to participate in ER–mitochondria signaling regulation. Likewise, PD-related mutations have been shown to damage this signaling. Could ER–mitochondria associations be the link between pathogenic mechanisms involved in PD, providing a common mechanism? Would this provide a pharmacological target for treating this devastating disease?

In this review, we aim to summarize the current knowledge of ER–mitochondria signaling and the recent evidence concerning damage to this signaling in PD.