Inhibition of autophagy by TAB2 and TAB3

Abstract

Autophagic responses are coupled to the activation of the inhibitor of NF-κB kinase (IKK). Here, we report that the essential autophagy mediator Beclin 1 and TGFβ-activated kinase 1 (TAK1)-binding proteins 2 and 3 (TAB2 and TAB3), two upstream activators of the TAK1-IKK signalling axis, constitutively interact with each other via their coiled-coil domains (CCDs). Upon autophagy induction, TAB2 and TAB3 dissociate from Beclin 1 and bind TAK1. Moreover, overexpression of TAB2 and TAB3 suppresses, while their depletion triggers, autophagy. The expression of the C-terminal domain of TAB2 or TAB3 or that of the CCD of Beclin 1 competitively disrupts the interaction between endogenous Beclin 1, TAB2 and TAB3, hence stimulating autophagy through a pathway that requires endogenous Beclin 1, TAK1 and IKK to be optimally efficient. These results point to the existence of an autophagy-stimulatory 'switch' whereby TAB2 and TAB3 abandon inhibitory interactions with Beclin 1 to engage in a stimulatory liaison with TAK1.

Las respuestas autofágicas están acopladas a la activación del inhibidor de la quinasa NF-κB (IKK). Aquí, informamos que el mediador esencial de la autofagia Beclin 1 y las proteínas 2 y 3 de unión a la quinasa 1 activada por TGFβ (TAK1) (TAB2 y TAB3), dos activadores aguas arriba del eje de señalización TAK1-IKK, interactúan constitutivamente entre sí a través de sus Dominios en espiral (CCD). Tras la inducción de la autofagia, TAB2 y TAB3 se disocian de Beclin 1 y se unen a TAK1. Además, la sobreexpresión de TAB2 y TAB3 suprime, mientras que su agotamiento desencadena la autofagia. La expresión del dominio C-terminal de TAB2 o TAB3 o el del CCD de Beclin 1 interrumpe competitivamente la interacción entre Beclin 1 endógeno, TAB2 y TAB3, estimulando así la autofagia a través de una vía que requiere que Beclin 1, TAK1 e IKK endógenos sean óptimamente eficiente. Estos resultados apuntan a la existencia de un "interruptor" estimulador de la autofagia mediante el cual TAB2 y TAB3 abandonan las interacciones inhibidoras con Beclin 1 para establecer un enlace estimulador con TAK1.