An immunosurveillance mechanism controls cancer cell ploidy

Abstract

Cancer cells accommodate multiple genetic and epigenetic alterations that initially activate intrinsic (cell-autonomous) and extrinsic (immune-mediated) oncosuppressive mechanisms. Only once these barriers to oncogenesis have been overcome can malignant growth proceed unrestrained. Tetraploidization can contribute to oncogenesis because hyperploid cells are genomically unstable. We report that hyperploid cancer cells become immunogenic because of a constitutive endoplasmic reticulum stress response resulting in the aberrant cell surface exposure of calreticulin. Hyperploid, calreticulin-exposing cancer cells readily proliferated in immunodeficient mice and conserved their increased DNA content. In contrast, hyperploid cells injected into immunocompetent mice generated tumors only after a delay, and such tumors exhibited reduced DNA content, endoplasmic reticulum stress, and calreticulin exposure. Our results unveil an immunosurveillance system that imposes immunoselection against hyperploidy in carcinogen- and oncogene-induced cancers.

Las células cancerosas albergan múltiples alteraciones genéticas y epigenéticas que activan inicialmente mecanismos oncosupresores intrínsecos (autónomos de la célula) y extrínsecos (mediados por el sistema inmunitario). Sólo una vez superadas estas barreras a la oncogénesis puede el crecimiento maligno proceder sin restricciones. La tetraploidización puede contribuir a la oncogénesis porque las células hiperploides son genómicamente inestables. Hemos descubierto que las células cancerosas hiperploides se vuelven inmunogénicas debido a una respuesta de estrés constitutiva del retículo endoplásmico que da lugar a una exposición aberrante de la calreticulina en la superficie celular. Las células cancerosas hiperploides expuestas a la calreticulina proliferaron fácilmente en ratones inmunodeficientes y conservaron su mayor contenido de ADN. Por el contrario, las células hiperploides inyectadas en ratones inmunocompetentes generaron tumores sólo después de un retraso, y dichos tumores mostraron un contenido reducido de ADN, estrés del retículo endoplásmico y exposición a la calreticulina. Nuestros resultados desvelan un sistema de inmunovigilancia que impone la inmunoselección contra la hiperploidía en cánceres inducidos por carcinógenos y oncogenes.