An Update on the Molecular Mechanism of the Vertebrate Isthmic Organizer Development in the Context of the Neuromeric Model

Abstract

Un acontecimiento crucial durante el desarrollo del sistema nervioso central (SNC) es la subdivisión temprana del tubo neural a lo largo de su eje anteroposterior para formar neuromeros, unidades morfogenéticas separadas por constricciones transversales y programadas para determinadas cascadas genéticas. Las porciones más estrechas observadas en el tubo neural en desarrollo son responsables de procesos celulares y moleculares relevantes, como las restricciones clonales, la expresión de genes reguladores específicos y la especificación diferencial del destino, así como de actividades inductoras. En este contexto de desarrollo, la formación gradual de la constricción mesencéfalo-encéfalo posterior (MH) ha sido un modelo excelente para estudiar la especificación de dos subdivisiones principales del SNC que contienen los primordios mesencefálico e istmo-cerebeloso. Este límite MH coincide con la frontera común de expresión Otx2-(mesencéfalo)/Gbx2-(rombencéfalo). Las interacciones tempranas entre estas dos áreas preespecificadas confieren identidades posicionales e inducen la generación de morfogenes difusibles específicos en esta interfaz, en particular FGF8 y WNT1. Estas vías de señalización son responsables de las especificaciones histogenéticas graduales y de las adquisiciones de identidad celular con en el dominio MH. Esta revisión se centra en los mecanismos celulares y moleculares implicados en la especificación del territorio mesencéfalo/cerebro posterior y la formación del organizador ístmico. Se hará hincapié en los experimentos quiméricos pollito/codorniz que condujeron a la adquisición de los primeros datos experimentales y de mapeo del destino para, de este modo, comprender mejor los estudios morfológicos pioneros y los análisis innovadores de ganancia/perdida de función.

A crucial event during the development of the central nervous system (CNS) is the early subdivision of the neural tube along its anterior-to-posterior axis to form neuromeres, morphogenetic units separated by transversal constrictions and programed for particular genetic cascades. The narrower portions observed in the developing neural tube are responsible for relevant cellular and molecular processes, such as clonal restrictions, expression of specific regulatory genes, and differential fate specification, as well as inductive activities. In this developmental context, the gradual formation of the midbrain-hindbrain (MH) constriction has been an excellent model to study the specification of two major subdivisions of the CNS containing the mesencephalic and isthmo-cerebellar primordia. This MH boundary is coincident with the common Otx2-(midbrain)/Gbx2-(hindbrain) expressing border. The early interactions between these two pre-specified areas confer positional identities and induce the generation of specific diffusible morphogenes at this interface, in particular FGF8 and WNT1. These signaling pathways are responsible for the gradual histogenetic specifications and cellular identity acquisitions with in the MH domain. This review is focused on the cellular and molecular mechanisms involved in the specification of the midbrain/hindbrain territory and the formation of the isthmic organizer. Emphasis will be placed on the chick/quail chimeric experiments leading to the acquisition of the first fate mapping and experimental data to, in this way, better understand pioneering morphological studies and innovative gain/lossof-function analysis.