Melatonin is able to delay endoplasmic reticulum stress-induced apoptosis in leukocytes from elderly humans

Abstract

The mechanisms regulating neutrophil apoptosis are basically unaffected by the aging process. However, a significant impairment of cell survival occurs in elderly individuals following neutrophil challenge with pro-inflammatory stimuli, such as granulocyte-macrophage colony-stimulating factor (GM-CSF). The goal of the present study was to prove the effects of melatonin supplementation on apoptosis induced by calcium signaling in human leukocytes from elderly volunteers. Treatments with the specific inhibitor of cytosolic calcium re-uptake, thapsigargin, and/or the calcium mobilizing agonist, N-formyl-methionyl-leucyl-phenylalanine (fMLP), induced mitochondrial membrane depolarization, caspase activation, phosphatidylserine (PS) externalization, and DNA fragmentation in leukocytes from both young and elderly volunteers, although such effects were much more evident in aged leukocytes. Importantly, melatonin treatment substantially preserved mitochondrial membrane potential, reversed caspase activation, reduced PS exposure and forestalled DNA fragmentation in leukocytes from both age groups. In conclusion, melatonin is able to delay endoplasmic reticulum stress-induced apoptosis in aged leukocytes and may counteract, at the cellular level, age-related degenerative phenomena linked to oxidative stress

Los mecanismos que regulan la apoptosis de los neutrófilos básicamente no se ven afectados por el proceso de envejecimiento. Sin embargo, se produce un deterioro significativo de la supervivencia celular en personas de edad avanzada tras la estimulación de neutrófilos con estímulos proinflamatorios, tales como el factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF). El objetivo del presente estudio fue probar los efectos de la administración de suplementos de melatonina sobre la apoptosis inducida por la señalización de calcio en leucocitos humanos de voluntarios ancianos. Los tratamientos con el inhibidor específico de la recaptación citosólica de calcio, la tasigargina y/o el agonista movilizador del calcio, N-formil-metionil-leucil-fenilalanina (fMLP), indujeron la despolarización de la membrana mitocondrial, la activación de la caspasa, la externalización de la fosfatidilserina (PS) y la fragmentación del ADN en los leucocitos de voluntarios jóvenes y ancianos, aunque estos efectos fueron mucho más evidentes en los leucocitos de edad avanzada. Es importante destacar que el tratamiento con melatonina preservó sustancialmente el potencial de la membrana mitocondrial, revirtió la activación de la caspasa, redujo la exposición al PS y evitó la fragmentación del ADN en los leucocitos de ambos grupos de edad. En conclusión, la melatonina es capaz de retrasar la apoptosis inducida por estrés del retículo endoplásmico en leucocitos envejecidos y puede contrarrestar, a nivel celular, fenómenos degenerativos relacionados con la edad vinculados al estrés oxidativo