Impaired mitophagy and protein acetylation levels in fibroblasts from Parkinson's disease

Abstract

Parkinson's disease (PD) is a chronic and progressive neurodegenerative disorder. While most PD cases are idiopathic, the known genetic causes of PD are useful to understand common disease mechanisms. Recent data suggests that autophagy is regulated by protein acetylation mediated by histone acetyltransferase (HAT) and histone deacetylase (HDAC) activities. The changes in histone acetylation reported to be involved in PD pathogenesis have prompted this investigation of protein acetylation and HAT and HDAC activities in both idiopathic PD and G2019S leucine-rich repeat kinase 2 (LRRK2) cell cultures. Fibroblasts from PD patients (with or without the G2019S LRRK2 mutation) and control subjects were used to assess the different phenotypes between idiopathic and genetic PD. G2019S LRRK2 mutation displays increased mitophagy due to the activation of class III HDACs whereas idiopathic PD exhibits downregulation of clearance of defective mitochondria. This reduction of mitophagy is accompanied by more reactive oxygen species (ROS). In parallel, the acetylation protein levels of idiopathic and genetic individuals are different due to an upregulation in class I and II HDACs. Despite this upregulation, the total HDAC activity is decreased in idiopathic PD and the total HAT activity does not significantly vary. Mitophagy upregulation is beneficial for reducing the ROS-induced harm in genetic PD. The defective mitophagy in idiopathic PD is inherent to the decrease in class III HDACs. Thus, there is an imbalance between total HATs and HDACs activities in idiopathic PD, which increases cell death. The inhibition of HATs in idiopathic PD cells displays a cytoprotective effect.

La enfermedad de Parkinson (EP) es un trastorno neurodegenerativo crónico y progresivo. Si bien la mayoría de los casos de EP son idiopáticos, las causas genéticas conocidas de la EP son útiles para comprender los mecanismos comunes de la enfermedad. Datos recientes sugieren que la autofagia está regulada por la acetilación de proteínas mediada por las actividades de la histona acetiltransferasa (HAT) y la histona desacetilasa (HDAC). Los cambios en la acetilación de histonas que, según se informa, están involucrados en la patogénesis de la EP han impulsado esta investigación de la acetilación de proteínas y las actividades HAT y HDAC en cultivos de células de EP idiopática y de quinasa repetida 2 rica en leucina G2019S (LRRK2). Se utilizaron fibroblastos de pacientes con EP (con o sin la mutación G2019S LRRK2) y sujetos de control para evaluar los diferentes fenotipos entre la EP idiopática y genética. La mutación G2019S LRRK2 muestra un aumento de la mitofagia debido a la activación de las HDAC de clase III, mientras que la EP idiopática muestra una regulación negativa de la eliminación de las mitocondrias defectuosas. Esta reducción de la mitofagia va acompañada de más especies reactivas de oxígeno (ROS). Paralelamente, los niveles de proteína de acetilación de individuos idiopáticos y genéticos son diferentes debido a una regulación positiva en las HDAC de clase I y II. A pesar de esta regulación positiva, la actividad total de HDAC disminuye en la EP idiopática y la actividad total de HAT no varía significativamente. La regulación positiva de la mitofagia es beneficiosa para reducir el daño inducido por ROS en la EP genética. La mitofagia defectuosa en la EP idiopática es inherente a la disminución de las HDAC de clase III. Por tanto, existe un desequilibrio entre las actividades totales de HAT y HDAC en la EP idiopática, lo que aumenta la muerte celular. La inhibición de HAT en células de EP idiopática muestra un efecto citoprotector.