Regulation of autophagy by cytosolic acetyl-coenzyme A

Abstract

Acetyl-coenzyme A (AcCoA) is a major integrator of the nutritional status at the crossroads of fat, sugar, and protein catabolism. Here we show that nutrient starvation causes rapid depletion of AcCoA. AcCoA depletion entailed the commensurate reduction in the overall acetylation of cytoplasmic proteins, as well as the induction of autophagy, a homeostatic process of self-digestion. Multiple distinct manipulations designed to increase or reduce cytosolic AcCoA led to the suppression or induction of autophagy, respectively, both in cultured human cells and in mice. Moreover, maintenance of high AcCoA levels inhibited maladaptive autophagy in a model of cardiac pressure overload. Depletion of AcCoA reduced the activity of the acetyltransferase EP300, and EP300 was required for the suppression of autophagy by high AcCoA levels. Altogether, our results indicate that cytosolic AcCoA functions as a central metabolic regulator of autophagy, thus delineating AcCoA-centered pharmacological strategies that allow for the therapeutic manipulation of autophagy.

La acetilcoenzima A (AcCoA) es un importante integrador del estado nutricional en la encrucijada del catabolismo de grasas, azúcares y proteínas. Aquí mostramos que la falta de nutrientes provoca un rápido agotamiento de AcCoA. El agotamiento de AcCoA implicó una reducción proporcional en la acetilación general de proteínas citoplasmáticas, así como la inducción de autofagia, un proceso homeostático de autodigestión. Múltiples manipulaciones distintas diseñadas para aumentar o reducir la AcCoA citosólica condujeron a la supresión o inducción de la autofagia, respectivamente, tanto en células humanas cultivadas como en ratones. Además, el mantenimiento de niveles elevados de AcCoA inhibió la autofagia desadaptativa en un modelo de sobrecarga de presión cardíaca. El agotamiento de AcCoA redujo la actividad de la acetiltransferasa EP300, y se requirió EP300 para la supresión de la autofagia por niveles altos de AcCoA. En conjunto, nuestros resultados indican que la AcCoA citosólica funciona como un regulador metabólico central de la autofagia, delineando así estrategias farmacológicas centradas en AcCoA que permiten la manipulación terapéutica de la autofagia.