Early Atf4 activity drives airway club and goblet cell differentiation

Abstract

El factor de transcripción activador 4 (Atf4), que está modulado por la proteína cinasa ARN similar a la ER cinasa (PERK), es un factor de transcripción inducido por el estrés responsable de controlar la expresión de una amplia gama de genes adaptativos, lo que permite a las células soportar condiciones de estrés. Sin embargo, el impacto de la vía de señalización Atf4 en la regeneración de las vías respiratorias sigue siendo poco conocido. En este estudio, utilizamos modelos de cultivo de células epiteliales de las vías respiratorias de ratón para investigar el papel de PERK/Atf4 en la diferenciación de las vías respiratorias. Mediante la inhibición farmacológica y el silenciamiento de ATF4, descubrimos la implicación crucial de PERK/Atf4 en la diferenciación de las células madre basales, lo que conduce a una reducción del número de células secretoras. El análisis ChIP-seq reveló la unión directa de ATF4 a elementos reguladores de genes asociados con la diferenciación de los osteoblastos y la función de las células secretoras. Nuestros hallazgos proporcionan información valiosa sobre el papel de ATF4 en la diferenciación epitelial de las vías respiratorias y su posible implicación en las respuestas inmunitarias innatas y la adaptación celular al estrés.

Activating transcription factor 4 (Atf4), which is modulated by the protein kinase RNA-like ER kinase (PERK), is a stress-induced transcription factor responsible for controlling the expression of a wide range of adaptive genes, enabling cells to withstand stressful conditions. However, the impact of the Atf4 signaling pathway on airway regeneration remains poorly understood. In this study, we used mouse airway epithelial cell culture models to investigate the role of PERK/Atf4 in respiratory tract differentiation. Through pharmacological inhibition and silencing of ATF4, we uncovered the crucial involvement of PERK/Atf4 in the differentiation of basal stem cells, leading to a reduction in the number of secretory cells. ChIP-seq analysis revealed direct binding of ATF4 to regulatory elements of genes associated with osteoblast differentiation and secretory cell function. Our findings provide valuable insights into the role of ATF4 in airway epithelial differentiation and its potential involvement in innate immune responses and cellular adaptation to stress.