FCERI and histamine metabolism gene variability in selective responders to NSAIDS

Abstract

El receptor de alta afinidad de IgE (Fcε heterotetramer RI) es una de las tres subunidades: Fcε RIα, Fcε RIβ y Fcε RIγ (αβγ2) codificadas por tres genes designados como FCER FCER1A1B (MS4A2), y FCER1G, respectivamente. Una evidencia reciente señala la variabilidad genética FCERI como un factor relevante en el riesgo de desarrollar enfermedades alérgicas. Como Fcε RI juega un papel clave en los acontecimientos después de la activación de factores de respuesta inmunológica, presumimos que las variaciones del gen FCERI podrían estar relacionadas con el riesgo de, o con la respuesta clínica, hipersensibilidad selectiva (mediado por IgE) anti-inflamatorios no esteroideos (AINE). A partir de una cohorte de 314 pacientes que padecen hipersensibilidad selectiva al metamizol, ibuprofeno, diclofenaco, paracetamol, ácido acetilsalicílico (AAS), propifenazone, naproxeno, ketoprofeno y dexketoprofeno, etofenamate, aceclofenac, etoricoxib, dexibuprofen, indometacina, piroxicam oxyphenylbutazone y después de 585 controles sanos no relacionados que toleran estos AINES, hemos analizado los supuestos efectos de los SNPs FCERI FCER1rs2494262 y rs2427837 y rs2251746; FCER1B569108 rs1441586, rs y rs512555; G11587213 FCER1RS, rs2070901 y rs11421. Además, a fin de identificar nuevos marcadores genéticos que puedan estar asociados con el riesgo de desarrollar la hipersensibilidad o los selectivos AINE que pueden modificar la asociación de genes padre con riesgo de variaciones FCERI, analizamos los polimorfismos conocidos que afectan la síntesis de histamina o su metabolismo, tales como rs17740607, rs2073440, rs1801105, rs2052129, rs10156191, rs1049742 y rs1049793 en el HDC, HNMT, y genes DAO. No hay grandes asociaciones genéticas con riesgo o con presentación clínica, y no hay interacciones gen a gen, o interacciones genes-fenotipo (incluidos los de la edad, género, concentración de IgE, antecedentes de atopia, drogas o presentación clínica) fueron identificados en los pacientes. Sin embargo, los análisis de regresión logística indicaron que la presencia de antecedentes de atopia y el DAO SNP rs2052129 (GG) estaban fuertemente relacionadas (P< 0,001 y p = 0,005, respectivamente) con la hipersensibilidad selectiva al ibuprofeno. Con respecto a los pacientes con hipersensibilidad selectiva a ASA, los hombres fueron más propensos a desarrollar una reacción de este tipo que las mujeres (p = 0,011), y el Dao perjudicial SNP rs10156191 en homozygosity aumentó el riesgo de desarrollar este tipo de hipersensibilidad (P = 0,039)

The high-affinity IgE receptor (Fcε RI) is a heterotetramer of three subunits: Fcε RIα, Fcε RIβ, and Fcε RIγ (αβγ2) encoded by three genes designated as FCER1A, FCER1B (MS4A2), and FCER1G, respectively. Recent evidence points to FCERI gene variability as a relevant factor in the risk of developing allergic diseases. Because Fcε RI plays a key role in the events downstream of the triggering factors in immunological response, we hypothesized that FCERI gene variants might be related with the risk of, or with the clinical response to, selective (IgE mediated) non-steroidal anti-inflammatory (NSAID) hypersensitivity. From a cohort of 314 patients suffering from selective hypersensitivity to metamizole, ibuprofen, diclofenac, paracetamol, acetylsalicylic acid (ASA), propifenazone, naproxen, ketoprofen, dexketoprofen, etofenamate, aceclofenac, etoricoxib, dexibuprofen, indomethacin, oxyphenylbutazone, or piroxicam, and 585 unrelated healthy controls that tolerated these NSAIDs, we analyzed the putative effects of the FCERI SNPs FCER1A rs2494262, rs2427837, and rs2251746; FCER1B rs1441586, rs569108, and rs512555; FCER1G rs11587213, rs2070901, and rs11421. Furthermore, in order to identify additional genetic markers which might be associated with the risk of developing selective NSAID hypersensitivity, or which may modify the putative association of FCERI gene variations with risk, we analyzed polymorphisms known to affect histamine synthesis or metabolism, such as rs17740607, rs2073440, rs1801105, rs2052129, rs10156191, rs1049742, and rs1049793 in the HDC, HNMT, and DAO genes. No major genetic associations with risk or with clinical presentation, and no gene-gene interactions, or gene-phenotype interactions (including age, gender, IgE concentration, antecedents of atopy, culprit drug, or clinical presentation) were identified in patients. However, logistic regression analyses indicated that the presence of antecedents of atopy and the DAO SNP rs2052129 (GG) were strongly related (P< 0.001 and P = 0.005, respectively) with selective hypersensitivity to ibuprofen. With regard to patients with selective hypersensitivity to ASA, men were more prone to develop such a reaction than women (P = 0.011), and the detrimental DAO SNP rs10156191 in homozygosity increased the risk of developing such hypersensitivity (P = 0.039)