Distribución de polimorfismos de genes de autofagia en una población de enfermos de parkinson

Abstract

La enfermedad de Parkinson es una enfermedad neurodegenerativa progresiva, a veces esporádica. En la EP esporádica interaccionan factores genéticos y ambientales. La autofagia es un proceso degradativo celular, implicada en la progresión de EP y está mediada por proteínas relacionadas denominadas ATG. Los genes ATG16L1, ATG5, ATG7, ATG10 y ATG12, son esenciales en elongación del fagóforo, y el gen LAMP-2 es requerido en la fusión autofagosoma-lisosoma, indispensables del proceso autofágico por lo cual es necesario analizar variantes genéticas de estos promotores. Los promotores de ATG161L, ATG5 y LAMP-2, en enfermos de EP esporádica, han sido relacionados con la expresión génica de proteínas ATG. Estos estudios no han sido hasta ahora referidos a la población española, lo que justifica esta tesis. El objetivo fue estudiar la variación genética de los promotores citados. Se pusieron a punto técnicas moleculares que detectan polimorfismos y se asociaron variantes con EP esporádica. El genotipado mediante secuenciación reveló mayor variabilidad genética en haplotipos de ATG16L1, siendo algunos exclusivos de enfermos. Los análisis “in silico” fueron útiles para relacionar polimorfismos con unión a factores de transcripción. Los promotores ATG16L1, ATG5 y LAMP-2 comparados con estudios previos tuvieron un 50%, un 29% y un 60%, respectivamente, de sitios polimórficos. Excepcionalmente, solo obtuvieron diferencias significativas para el Loc4 de ATG16L1, sugiriendo discrepancia entre grupos estudiados. Finalmente, se muestra la importancia de detectar la diversidad genética en promotores relacionados con autofagia y el papel del grupo étnico.

Parkinson's disease is a progressive neurodegenerative disease, sometimes sporadic. In sporadic PD, genetic and environmental factors interact. Autophagy is a cellular degradative process, mediated by related proteins named ATG. The genes ATG16L1, ATG5, ATG7, ATG10, and ATG12 are essential in phagophore elongation, and the LAMP-2 gene is required in autophagosome-lysosome fusion, essential for the autophagic process, for which it is necessary to analyse genetic variants of these promoters. The promoters of ATG161L, ATG5 and LAMP-2, in patients with sporadic PD, have been related to the gene expression of ATG proteins. These studies have not so far been referred to the Spanish population, which justifies this thesis. The aim was to study the genetic variation of the mentioned promoters. Molecular technical methods were used to detect polymorphisms and variants were associated with sporadic PD. Sequencing methods shown an increased genetic variability in ATG16L1 haplotypes, some being exclusive to patients. In silico analyses were useful to relate polymorphisms with binding to transcription factors. The ATG16L1, ATG5 and LAMP-2 promoters compared with previous studies had 50%, 29% and 60%, respectively, of polymorphic sites. Exceptionally, was obtained significant differences only for the Loc4 of ATG16L1, suggesting a discrepancy between the studied groups. Finally, the importance of detecting genetic diversity in promoters related to autophagy and the role of ethnic group are shown.