Identificación de biomarcadores genéticos y funcionales de las reacciones de hipersensibilidad a antiinflamatorios no esteroideos: Vitamina D y receptor de alta afinidad de IgE

Abstract

Las reacciones de hipersensibilidad (RH) a antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) constituyen un importante problema sanitario por su frecuencia y su posible gravedad, pudiendo, incluso, llegar a ser mortales. Estas reacciones pueden ser selectivas (HS) o cruzadas (HC), en función de los AINEs implicados, y en ellas participan mecanismos inmunológicos específicos que implican la activación del receptor de alta afinidad de IgE y otros mecanismos que, sin reconocimiento inmunológico de las estructuras, pueden producir los mismos efectos. La vitamina D tiene un papel importante en la regulación de la respuesta inmunológica y por tanto podría ser relevante en la etiopatogenia o el curso de las RHs a AINEs. Con el objetivo de identificar biomarcadores del desarrollo y/o la presentación clínica de las RHs a AINEs, se han analizado en esta Tesis biomarcadores relacionados con el receptor de alta afinidad de IgE y con el metabolismo y función de la vitamina D en una cohorte de 1962 participantes (982 pacientes con RH y 980 controles). Se han identificado variaciones en genes relacionados con la HS (VDR, CYP2R1, RXRA, IL13 e IL4R), otros específicos de HC (RXRG, RXRB e IL4) y otros comunes a ambas presentaciones (FCER1A, FCER1G, GC y CYP24A1). Los niveles de IgE son más elevados en individuos con antecedentes de atopia y en varones. Los niveles de Vitamina D más altos corresponden a los pacientes con HS. También se han identificado variaciones genéticas relacionadas con los niveles de vitamina D (gen GC), pero no con los niveles de IgE.

Non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) hypersensitivity reactions (HR) constitute an important health problem because of their frequency and their severity, even may cause patient‘s death. These HRs can be selective (SH) or cross-intolerant reactions (CH), depending on the NSAIDs involved, and are mediated by specific immunologic mechanisms which trigger high affinity IgE receptor activation and others that, without immunologic structure recognition, could cause the same effects. Vitamin D has an important role in immunological response regulation so it could be relevant in the ethiopathogenesis or the clinical presentation of NSAIDs-induced HRs. In order to identify biomarkers of risk and/or clinical presentation of NSAIDs-induced HRs, we have analyzed biomarkers related to the high-affinity IgE receptor, as well as Vitamin D biodisposition and function, in a cohort composed of 1962 individuals (982 HR patients and 980 control subjects). We identified gene variants related to SH (VDR, CYP2R1, RXRA, IL13 and IL4R), other specific of CH (RXRG, RXRB and IL4), and other that are common to both presentations (FCER1A, FCER1G, GC y CYP24A1). IgE levels are the highest in individuals with antecedents of atopy and in men. The highest Vitamin D levels correspond to SH. We also identified gene variations related to Vitamin D levels (GC gene), but not with IgE levels.