Efectos de la melatonina sobre la fisiología de las células estrelladas pancreáticas

Abstract

La fibrosis pancreática es una característica común en patologías pancreáticas como la inflamación y el cáncer. Las células estrelladas pancreáticas (CEP) han sido identificadas como las principales responsables del desarrollo del estroma y se ha hipotetizado que el control de esta población celular podría ser una diana terapéutica para el manejo de estas patologías. La melatonina ha ganado atención durante los últimos años debido a sus múltiples propiedades farmacológicas. En esta Tesis Doctoral nos hemos propuesto estudiar el posible efecto anti-fibrótico de esta molécula, investigando sus efectos sobre las CEP en condiciones tanto de normoxia como de hipoxia. Además, abordamos las adaptaciones que sufren estas células bajo hipoxia. Hemos evaluado diferentes aspectos de la fisiología celular que incluyen la viabilidad y proliferación celular, el estado oxidativo, la función mitocondrial y el metabolismo glucolítico. Los resultados muestran que la melatonina reduce la proliferación de estas células, modulando diferentes vías de señalización como las rutas MAPKs o PI3K/Akt/mTOR. La melatonina también induce un estado prooxidante y altera la fisiología mitocondrial. Por su parte, la hipoxia también induce un ambiente prooxidante en las CEP, ante el cual las células sufren diferentes adaptaciones de la respuesta antioxidante o del metabolismo energético que les permite incrementar su estado proliferativo. Bajo hipoxia, la melatonina también reduce la proliferación evocada por la hipoxia, a través de vías que involucran la resolución del estrés oxidativo o la alteración de la función mitocondrial. Bajo estos resultados, la melatonina podría considerarse como un posible agente terapéutico de la fibrosis pancreática.

Pancreatic fibrosis is a common feature in pancreatic pathologies such as inflammation and cancer. Pancreatic stellate cells (PSC) have been identified as the main responsible for the development of the stroma and it has been hypothesised that the control of this cell population could be a therapeutic target for the management of these pathologies. Melatonin has gained attention along the past years due to its antioxidant, anti-inflammatory and anticancer properties. In this PhD Thesis we have investigated the possible anti-fibrotic effect of this molecule, examining its effects on PSC either under normoxic or under hypoxic conditions. In addition, we have addressed the adaptations that these cells undergo under hypoxia. We have evaluated different aspects of cell physiology including proliferative state, oxidative state, mitochondrial function and glycolytic metabolism. The results show that melatonin reduces the viability and the proliferation of these cells by modulating different signalling pathways such as MAPKs or PI3K/Akt/mTOR. Melatonin also induces a pro-oxidative state and impairs mitochondrial physiology. On its side, hypoxia also induces a pro-oxidant environment in PSC, in response to which cells undergo different adaptations of the antioxidant response or in the energy metabolism, that allow them not only to survive but also to increase their proliferative state. In this context of hypoxia, melatonin also reduces hypoxia-evoked proliferation, through pathways involving the resolution of oxidative stress or the altered mitochondrial function. In view of these results, melatonin could be considered as a potential therapeutic agent for pancreatic fibrosis.