Switchable cycloadditions of mesoionic dipoles: refreshing up a regioselective approach to two distinctive heterocycles

Abstract

Mesoionic rings are among the most versatile 1,3-dipoles, as witnessed recently by their incorporation into bio-orthogonal strategies, and capable of affording unconventional heterocycles beyond the expected scope of Huisgen cycloadditions. Herein, we revisit in detail the reactivity of thiazol-3-ium-4-olates with alkynes, leading to thiophene and/or pyrid-2-one derivatives. A structural variation at the parent mesoionic dipole alters sufficiently the steric outcome, thereby favoring the regioselective formation of a single transient cycloadduct, which undergoes chemoselective fragmentation to either five- or six-membered heterocycles. The synthetic protocol benefits largely from microwave (MW) activation, which enhances reaction rates. The mechanism has been interrogated with the aid of density functional theory (DFT) calculations, which sheds light into the origin of the regioselectivity and points to a predictive formulation of reactivity involving competing pathways of mesoionic cycloadditions.

Los anillos mesoiónicos se encuentran entre los 1,3-dipolos más versátiles, como lo demuestra recientemente su incorporación en estrategias bioortogonales, y son capaces de producir heterociclos no convencionales más allá del alcance esperado de las cicloadiciones de Huisgen. En este documento, revisamos en detalle la reactividad de los tiazol-3-io-4-olatos con alquinos, lo que lleva a derivados de tiofeno y/o pirid-2-ona. Una variación estructural en el dipolo mesoiónico original altera suficientemente el resultado estérico, favoreciendo así la formación regioselectiva de un solo cicloaducto transitorio, que sufre una fragmentación quimioselectiva en heterociclos de cinco o seis miembros. El protocolo sintético se beneficia en gran medida de la activación por microondas (MW), que mejora las velocidades de reacción. El mecanismo ha sido cuestionado con la ayuda de los cálculos de la teoría del funcional de la densidad (DFT), que arroja luz sobre el origen de la regioselectividad y apunta a una formulación predictiva de reactividad que involucra vías competitivas de cicloadiciones mesoiónicas.