Variabilidad interindividual en el metabolismo del paracetamol

Abstract

Las enzimas de la familia UDP-glucuronil transferasas (UGT) catalizan la conjugación de numerosos fármacos, entre ellos el paracetamol. La mayor parte de ellas son polimórficas debidas a una alta variabilidad en los genes que las codifican. Estos polimorfismos condicionan cambios en la actividad enzimática y es concebible que dichos cambios de actividad puedan modificar la farmacocinética y/o los efectos del paracetamol. El objetivo de esta Tesis es analizar el efecto de variaciones en genes que codifican enzimas de la familia de las UGTs, en la farmacocinética del paracetamol. Se incluyeron 208 pacientes, ingresados en la UCI del Hospital Perpetuo Socorro, de Badajoz a los que se les administró paracetamol intravenoso. Previa firma de consentimiento informado se obtuvieron muestras de sangre venosa para los análisis farmacocinéticos y la obtención de ADN genómico. El análisis farmacocinético se llevo a cabo utilizando HPLC MS/MS y el programa WinNonlin V5.3. Los análisis genéticos se llevaron a cabo por qPCR. Los resultados mostraron una amplia variabilidad en los perfiles farmacocinéticos, que estaban relacionados con el sexo, pero no el índice de masa corporal, tratamientos previos y/o tratamientos concomitantes. El carácter de portador de variantes del gen UGT1A6 condiciona alteraciones farmacocinéticas, como un incremento en los valores de t1/2 y una exposición incrementada al paracetamol. En conclusión, el efecto de los genotipos UGT1A6 en la farmacocinética del paracetamol es significativo, y es superior al de las interacciones con otros fármacos. Los resultados de esta Tesis sustentan el diseño de test farmacogenéticos para el uso de paracetamol.

The UDP-glucuronyl transferase (UGT) enzyme family is involved in the conjugation of several drugs, including paracetamol. Most of these enzymes are polymorphic due to genetic variation. Genetic polymorphisms determine changes in the enzyme activity, and it is conceivable that might modify paracetamol pharmacokinetics and/or effects. This, however, remains to be demonstrated. The aim of this Thesis is to analyze the effect of variations in genes coding for UTGs enzymes on paracetamol pharmacokinetics. Two hundred and eight patients, admitted to the ICU at the Perpetuo Socorro University Hospital, in Badajoz. All received paracetamol IV. After obtaining signed consent, blood samples were obtained and used for pharmacokinetic analyses and genomic DNA purification. The pharmacokinetic analysis was carried out by using HPLC MS/MS and the package WinNonlin V5.3. Genetic analyses were carried out by using qPCR. Results demonstrated a wide interindividual variability on the pharmacokinetics profiles, that were related to sex, but not to BMI, or previous or concomitant therapy. Carriers of genetic variants in UGT1A6 displayed pharmacokinetic alterations, such as an increase in the t1/2 values and increased drug exposure. In summary, the effect of UGT1A6 genotypes is significant in paracetamol pharmacokinetics and it is higher than that due to drug interactions. The results obtained in this Thesis support the development of pharmacogenetic tests for paracetamol use.