Role of Orai3 in the pathophysiology of cancer

Abstract

El canal exclusivo de mamíferos Orai3 participa en la generación y/o modulación de dos corrientes independientes de Ca2+, la corriente operada por almacenamiento, Icrac, que implica interacciones funcionales entre las moléculas de interacción estromal (STIM), STIM1/STIM2, y Orai1/Orai2/Orai3, así como la corriente independiente de almacenamiento regulada por ácido araquidónico (AA) (o leucotrieno C4) Iarc, que implica a Orai1, Orai3 y STIM1. Se ha descrito la sobreexpresión de Orai3 funcional en diferentes células neoplásicas y muestras de tejido canceroso en comparación con células no tumorales o tejido adyacente normal. En estas células, Orai3 exhibe una relevancia celular específica en el influjo de Ca2+. En las células de cáncer de mama con receptores de estrógeno positivos y en las células de cáncer de pulmón no microcítico (CPNM), la entrada de Ca2+ operada por almacenamiento (SOCE) depende en gran medida de la expresión de Orai3, mientras que en las células de cáncer colorrectal y adenocarcinoma pancreático, Orai3 modula predominantemente la SOCE. Por otro lado, en células de cáncer de próstata, la expresión de Orai3 se ha asociado a la formación de canales heteroméricos Orai1/Orai3 regulados por AA y a la reducción de SOCE, lo que conduce a una mayor proliferación. La sobreexpresión de Orai3 se asocia con el apoyo a varias características del cáncer, como la progresión del ciclo celular, la proliferación, la migración y la resistencia a la apoptosis. Esta revisión resume los conocimientos actuales sobre el papel funcional de Orai3 en la patogénesis del cáncer.

The mammalian exclusive Orai3 channel participates in the generation and/or modulation of two independent Ca2+ currents, the store-operated current, Icrac, involving functional interactions between the stromal interaction molecules (STIM), STIM1/STIM2, and Orai1/Orai2/Orai3, as well as the store-independent arachidonic acid (AA) (or leukotriene C4)-regulated current Iarc, which involves Orai1, Orai3 and STIM1. Overexpression of functional Orai3 has been described in different neoplastic cells and cancer tissue samples as compared to non-tumor cells or normal adjacent tissue. In these cells, Orai3 exhibits a cell-specific relevance in Ca2+ influx. In estrogen receptor-positive breast cancer cells and non-small cell lung cancer (NSCLC) cells store-operated Ca2+ entry (SOCE) is strongly dependent on Orai3 expression while in colorectal cancer and pancreatic adenocarcinoma cells Orai3 predominantly modulates SOCE. On the other hand, in prostate cancer cells Orai3 expression has been associated with the formation of Orai1/Orai3 heteromeric channels regulated by AA and reduction in SOCE, thus leading to enhanced proliferation. Orai3 overexpression is associated with supporting several cancer hallmarks, including cell cycle progression, proliferation, migration, and apoptosis resistance. This review summarizes the current knowledge concerning the functional role of Orai3 in the pathogenesis of cancer.