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Title: SARAF and EFHB modulate store-operated Ca2+ entry and are required for cell proliferation, migration and viability in breast cancer cells
Authors: Jardín Polo, Isaac
Nieto Felipe, Joel
Alvarado Monterroso, Sandra
Díez Bello, Raquel
López Barba, José Javier
Salido Ruiz, G. M.
Smani Hajami, Tarik
Rosado Dionisio, Juan Antonio
Keywords: EFHB;SARAF;Células de cáncer de mama;Viabilidad;Migración;Entrada de calcio;Breast cancer cells;Viability;Migration;Calcium entry
Issue Date: 2021
Publisher: MDPI
Abstract: El cáncer de mama es una de las neoplasias malignas más frecuentes en la mujer. Desde el punto de vista molecular, el cáncer de mama puede agruparse en diferentes categorías, incluidos los subtipos luminal (receptor de estrógenos positivo [RE+]) y triple negativo, que presentan características distintivas y, por tanto, son sensibles a diferentes terapias. Las células del cáncer de mama dependen en gran medida de la afluencia de Ca2+. Se ha descubierto que la entrada de Ca2+ operada por el almacén (SOCE) favorece diversos rasgos característicos del cáncer, como la viabilidad, la proliferación, la migración y la metástasis celulares. Los canales de Ca2+ de la familia Orai y el sensor de Ca2+ del retículo endoplásmico STIM1 son los componentes esenciales de SOCE, pero el grado de afluencia de Ca2+ está ajustado por varias proteínas reguladoras, como los moduladores de STIM1 SARAF y EFHB. Aquí demostramos que la expresión y/o función de SARAF y EFHB está alterada en células de cáncer de mama y que ambas proteínas son necesarias para la proliferación, migración y viabilidad celular. La expresión de EFHB está regulada al alza en células de cáncer de mama luminal y triple negativo (TNBC) y es esencial para la SOCE completa en estas células. Se observó que la expresión de SARAF era similar en las células epiteliales mamarias neoplásicas y preneoplásicas, y que la supresión de SARAF producía un aumento del SOCE en las células preneoplásicas y TNBC. Curiosamente, el silenciamiento de la expresión de SARAF en células MCF7 ER+ condujo a la atenuación de SOCE, sugiriendo así un papel distintivo de SARAF en este tipo celular. Por último, utilizamos una combinación de enfoques para demostrar que el bloqueo molecular de SARAF y EFHB atenúa significativamente la capacidad de las células de cáncer de mama para proliferar y migrar, así como la viabilidad celular. En conjunto, SARAF y EFHB son necesarios para la modulación fina de SOCE en células de cáncer de mama y desempeñan un papel importante en el mantenimiento de la proliferación, migración y viabilidad en estas células.
Breast cancer is among the most common malignancies in women. From the molecular point of view, breast cancer can be grouped into different categories, including the luminal (estrogen receptor positive (ER+)) and triple negative subtypes, which show distinctive features and, thus, are sensitive to different therapies. Breast cancer cells are strongly dependent on Ca2+ influx. Storeoperated Ca2+ entry (SOCE) has been found to support a variety of cancer hallmarks including cell viability, proliferation, migration, and metastasis. The Ca2+ channels of the Orai family and the endoplasmic reticulum Ca2+ sensor STIM1 are the essential components of SOCE, but the extent of Ca2+ influx is fine-tuned by several regulatory proteins, such as the STIM1 modulators SARAF and EFHB. Here, we show that the expression and/or function of SARAF and EFHB is altered in breast cancer cells and both proteins are required for cell proliferation, migration, and viability. EFHB expression is upregulated in luminal and triple negative breast cancer (TNBC) cells and is essential for full SOCE in these cells. SARAF expression was found to be similar in breast cancer and pre-neoplastic breast epithelial cells, and SARAF knockdown was found to result in enhanced SOCE in pre-neoplastic and TNBC cells. Interestingly, silencing SARAF expression in ER+ MCF7 cells led to attenuation of SOCE, thus suggesting a distinctive role for SARAF in this cell type. Finally, we used a combination of approaches to show that molecular knockdown of SARAF and EFHB significantly attenuates the ability of breast cancer cells to proliferate and migrate, as well as cell viability. In aggregate, SARAF and EFHB are required for the fine modulation of SOCE in breast cancer cells and play an important role in the maintenance of proliferation, migration, and viability in these cells.
URI: http://hdl.handle.net/10662/18911
DOI: 10.3390/cancers13164160
10.3390/cancers13164160/s1
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