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Title: Activation of apoptosis signal-regulating kinase 1 is a key factor in paraquat-induced cell death: Modulation by the Nrf2/Trx axis.
Authors: Niso Santano, Mireia
González Polo, Rosa Ana
Bravo San Pedro, José Manuel
Gómez Sánchez, Rubén
Lastres Becker, Isabel
Ortiz Ortiz, Miguel A.
Soler Grau, Germán
Morán García, José María
Fuentes Rodríguez, José Manuel
Keywords: Cell death;Free radicals;Herbicide;Stress signaling;Nrf2 deficient;Muerte celular;Radicales libres;Herbicidas;Nrf2 deficiente
Issue Date: 2010
Publisher: Elsevier
Abstract: Although oxidative stress is fundamental to the etiopathology of Parkinson disease, the signaling molecules involved in transduction after oxidant exposure to cell death are ill-defined, thus making it difficult to identify molecular targets of therapeutic relevance. We have addressed this question in human dopaminergic neuroblastoma SH-SY5Y cells exposed to the parkinsonian toxin paraquat (PQ). This toxin elicited a dose-dependent increase in reactive oxygen species and cell death that correlated with activation of ASK1 and the stress kinases p38 and JNK. The relevance of these kinases in channeling PQ neurotoxicity was demonstrated with the use of interference RNA for ASK1 and two well-established pharmaceutical inhibitors for JNK and p38. The toxic effect of PQ was substantially attenuated by preincubation with vitamin E, blocking ASK1 pathways and preventing oxidative stress and cell death. In a search for a physiological pathway that might counterbalance PQ-induced ASK1 activation, we analyzed the role of the transcription factor Nrf2, master regulator of redox homeostasis, and its target thioredoxin (Trx), which binds and inhibits ASK1. Trx levels were undetectable in Nrf2-deficient mouse embryo fibroblasts (MEFs), whereas they were constitutively high in Keap1-deficient MEFs as well as in SH-SY5Y cells treated with sulforaphane (SFN). Consistent with these data, Nrf2-deficient MEFs were more sensitive and Keap1-deficient MEFs and SH-SY5Y cells incubated with SFN were more resistant to PQ-induced cell death. This study identifies ASK1/JNK and ASK1/p38 as two critical pathways involved in the activation of cell death under oxidative stress conditions and identifies the Nrf2/Trx axis as a new target to block these pathways and protect from oxidant exposure such as that found in Parkinson and other neurodegenerative diseases.
Aunque el estrés oxidativo es fundamental en la etiopatología de la enfermedad de Parkinson, las moléculas de señalización implicadas en la transducción tras la exposición a oxidantes a la muerte celular están mal definidas, lo que dificulta la identificación de dianas moleculares de relevancia terapéutica. Hemos abordado esta cuestión en células humanas de neuroblastoma dopaminérgico SH-SY5Y expuestas a la toxina parkinsoniana paraquat (PQ). Esta toxina provocó un aumento dependiente de la dosis de especies reactivas de oxígeno y la muerte celular que se correlacionó con la activación de ASK1 y las quinasas de estrés p38 y JNK. La relevancia de estas quinasas en la canalización de la neurotoxicidad de la PQ se demostró con el uso de ARN de interferencia para ASK1 y dos inhibidores farmacéuticos bien establecidos para JNK y p38. El efecto tóxico de la PQ se atenuó sustancialmente mediante la preincubación con vitamina E, bloqueando las vías de ASK1 y previniendo el estrés oxidativo y la muerte celular. En la búsqueda de una vía fisiológica que pudiera contrarrestar la activación de ASK1 inducida por PQ, analizamos el papel del factor de transcripción Nrf2, regulador maestro de la homeostasis redox, y su diana tiorredoxina (Trx), que se une e inhibe ASK1. Los niveles de Trx eran indetectables en los fibroblastos de embrión de ratón (MEF) deficientes en Nrf2, mientras que eran constitutivamente altos en los MEF deficientes en Keap1, así como en las células SH-SY5Y tratadas con sulforafano (SFN). En consonancia con estos datos, las MEF deficientes en Nrf2 fueron más sensibles y las MEF deficientes en Keap1 y las células SH-SY5Y incubadas con SFN fueron más resistentes a la muerte celular inducida por PQ. Este estudio identifica ASK1/JNK y ASK1/p38 como dos vías críticas implicadas en la activación de la muerte celular bajo condiciones de estrés oxidativo e identifica el eje Nrf2/Trx como un nuevo objetivo para bloquear estas vías y proteger de la exposición a oxidantes como la que se encuentra en el Parkinson y otras enfermedades neurodegenerativas.
URI: http://hdl.handle.net/10662/19684
DOI: 10.1016/j.freeradbiomed.2010.02.024
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