Acetilación, autofagia y Enfermedad de Parkinson

Abstract

La enfermedad de Parkinson (EP) es un desorden neurodegenerativo progresivo y crónico. La mayoría de los casos de Parkinson son idiopáticos debido a una combinación de herencia poligénica, una exposición medioambiental y a una interacción genética-medioambiental. Estos factores ejercen mecanismos epigenéticos que modulan la estructura de la cromatina y la expresión de los genes. Las modificaciones epigéneticas son cambios adquiridos de manera reversible con el tiempo y que modifican el fenotipo celular. Unos de los mecanismos involucrados en la patogénesis de la EP es la acetilación de las histonas que está regulada por las actividades de las histonas acetiltransferasas (HATs) y las histonas deasacetilasas (HDACs). Esta modificación post-traduccional es depediente del metabolismo energético y de los niveles de acetil-coenzima A (acetil-CoA) cuya fuente es la mitocondria, un orgánulo alterado en la EP, produciéndose una desregulación de la homeostasis celular. El propósito de esta tesis doctoral es estudiar los niveles de proteínas acetiladas en un modelo de fibroblastos primarios entre grupos idiopático y genético con la mutación G2019S de la proteína LRRK2. Por lo tanto analizamos las actividades de las enzimas involucradas y los niveles de acetil-CoA. Los resultados muestran que hay un desequilibrio de las actividades HATs/HDACs y que los fenotipos entre individuos idiopático y genético son diferentes.

Parkinson's disease (PD) is a chronic and progressive neurodegenerative disorder. Most of PD cases are idiopathic due to a combination of polygenic inheritance, an environmental exposure and genetic-environmental interaction. These factors promote epigenetic mechanisms that modulate chromatin structure and gene expression. Epigenetic modifications are reversible over time and influence cellular phenotype. One of the mechanisms involved in the pathogenesis of PD is histone acetylation which is regulated by histone acetyltransferases (HATs) and histone deacetylases (HDACs) activities. This post-translational modification depends on the energetic metabolism and the levels of acetyl coenzyme A (acetyl-CoA) whose source is the mitochondrion, an altered organelle in PD, resulting in the dysregulation of cellular homeostasis. The purpose of this thesis is to study the levels of acetylated proteins in a model of primary fibroblasts among idiopathic and genetic groups with the G2019S LRRK2 protein mutation. Therefore, we analyze the activities of involved enzymes and the levels of acetyl-CoA. The results show that there is an imbalance of HATs/HDACs activities and the phenotypes between idiopathic and genetic individuals are different.