Anfífilos y bolaanfífilos a partir de azúcares reductores y poliacilhidrazidas

Abstract

La presente Tesis aborda la preparación, caracterización estructural, estudio conformacional y evaluación de aplicaciones potenciales de una serie de compuestos hidrazínicos anfífilos y bolanfífilos (moléculas que combinan un resto hidrofílico con otro hidrofóbico), parte de ellos derivados de hidratos de carbono. Estas últimas son las biomoléculas más abundantes y constituyen alrededor del 95% de la biomasa. Representan por tanto, una fuente de material renovable y biodegradable; lo que combinado con tecnologías de bajo impacto ambiental y medios de reacción de baja o nula toxicidad, hacen que este trabajo se pueda enmarcar dentro de la denominada Química Sostenible o Química Verde. Se han sintetizado derivados de D-manosa con acilhidrazidas, obteniéndose una amplia gama de glicosilhidrazidas y/o acilhidrazonas. También se prepararon los correspondientes derivados acetilados. Toda esta gama de compuestos han dado paso a un amplio estudio estructural y conformacional de las especies implicadas en los equilibrios que se establecen en disolución: de anillo-cadena abierta; anómeria α,β, isomería Z/E tanto del enlace C=N de hidrazona como del enlace de amida, etc. La parte hidrofóbica de la molécula está formada por una variedad de bis-acilhidrazidas que van desde espaciadores rígidos de uno o dos miembros, como pueden ser la carbohidrazida o la oxalil dihidrazida, hasta espaciadores amplios y flexibles proporcionados por bis-hidrazidas con cadenas hidrocarbonadas, pasando por puentes aromáticos carbo- o hetero-cíclicos. La condensación de bis-acilhidrazidas derivadas de D-glucurono γ-lactona y la 1,2-O-ciclohexilidén-α-D-xilo-pentodialdofuranosa, nos permitió obtener una gran variedad de bis-acilhidrazonas bolanfífilas terminadas en fragmentos de γ-lactona o de acetales furanósicos. Además, estos compuestos resultan sintéticamente atractivos, ya que se podría aprovechar, tanto la apertura del fragmento de lactona como la liberación del grupo aldehídico acetálico, para formar polímeros. De forma similar se han obtenido bis-acilhidrazonas bolaanfífilas derivadas del β-D-alopiranósido del 4-hidroxibenzaldehído o de su isómero la helicina. También se realizaron los primeros ensayos de condensación de hidrazidas de ácidos aldónicos con monosacáridos, para dar lugar a largas moléculas lineales de hidrazonas o de glicosilhidrazidas altamente polihidroxiladas. En concreto se utilizó la D-glicero-D-gulo-heptonohidrazida con los monosacáridos D-galactosa, D-glucosa y D-manosa.

Con el fin de extender y simplificar el estudio del comportamiento conformacional observado en las acilhidrazonas anteriores, se preparó una amplia serie de acilhidrazonas de aldehídos sencillos, tanto alifáticos como aromáticos, Además de utilizar diversas bis-acilhidrazidas comerciales se sintetizaron otras no disponibles comercialmente; en concreto, las derivadas de los ácidos dimetilsuccínico e itacónico, que pueden permitir obtener bis-acilhidrazonas lineales no simétricas, y las derivadas de los ácidos 1,3,5-bencenotricarboxílico y 1,1,2,2-etanotetracarboxílico, que conducirían a tris y tetra-acilhidrazonas, respectivamente. Las estructuras anfífilas y bolanfífilas que presentan los nuevos compuestos sintetizados los hace candidatos ideales para formar geles con disolventes polares, tanto próticos como apróticos. Se estudió la capacidad de gelificación de algunas muestras escogidas, junto con otras propiedades típicas de este tipo de sustancias, como su agregación molecular mediante las técnicas microscopicas SEM y TEM, propiedades surfactantes (concentración micelar crítica, formación de cristales líquidos, etc.) y la actividad biológica, determinándose la actividad antimicrobiana frente a microorganismos Gram positivos, Gram negativos y el hongo Candida albicans. La poca actividad antimicrobiana mostrada indica una baja toxicidad medioambiental; es decir, que su posible uso respetaría los microorganismos ambientales. Otros derivados hidrazínicos con los que hemos trabajado fueron los azoalquenos o (1E,3E)-1,2-diaza-1,3-butadienos, derivados de D-manosa y D-galactosa Se realizó un amplio estudió estructural de los productos formados en la estereoisomerización de este grupo de compuestos, que conduce por vía térmica a los estereoisómeros (1E,3Z) y por vía fotoquímica a los (1Z,3E). Además, hemos comprobado que los anteriores 1,2-diaza-1,3-butadienos pueden convertirse en derivados del pirazol por calentamiento en N,N-dimetilformamida. Su formación incluye la transformación secuencial de los (1E,3E)-1,2-diaza-1,3-butadienos en sus estereoisómeros (1E,3Z) y de estos en hidrazonas α,β-insaturadas, que finalmente ciclan y se aromatizan generando los correspondientes pirazoles. Este mecanismo de formación de pirazoles se sustenta en el aislamiento de intermedios de reacción. Finalmente, mediante cálculos DFT usando el programa Gaussian09 con el conjunto de bases 6-311G(d,p) y el método M06-2X, se llevaron a cabo estudios teóricos de las estabilidades relativas de las posibles especies participantes y de los estados de transición de los posibles mecanismos implicados en las reacciones anteriores.

This PhD Thesis deals with the synthesis, structural characterization, conformational analysis, and evaluation of potential applications in a series of hydrazinic compounds, with amphiphilic or bolamphiphilic character (i.e. molecules combining both hydrophilic and hydrophobic moieties), some derived from carbohydrates. These represent the most abundant biomolecules, accounting for ca. 95% of the entire biomass. Accordingly, they constitute renewable and biodegradable resources, a fact that together with the use of environmentally benign methods and friendly reaction media, place the present work within the framework of Green or Sustainable chemistry. Some glycosyl hydrazides and/or acyl hydrazones have been synthesized by reaction of D-mannose with acyl hydrazides. The corresponding acetylated derivatives could also been obtained. The structures and conformational behavior of such compounds were thoroughly characterized by spectroscopic methods, which unveil the existence of numerous equilibria in solution, namely: ring-open chain; α,β -anomerization; Z/E-isomerization involving both the hydrazone C=N bond and the amide linkage, etc. The hydrophobic residue comprises a variety of bis-acyl hydrazides ranging from one- or two-membered rigid spacers (e.g. carbohydrazide or oxalyl dihydrazide) to flexible ones provided by bis-hydrazides bearing hydrocarbon side chains, and aromatic or heteroaromatic linkers. The condensation of bis-acyl hydrazides derived from D-glucurono-γ-lactone and 1,2-O-cyclohexyliden-α-D-xylo-pentodialdofuranose allowed us to prepare a wide variety of bolamphiphilic bis-acyl hydrazones ended in γ-lactone or furanoid acetal fragments. Moreover, such compounds are synthetically appealing because, either by opening of the lactone ring or unmasking of the acetal aldehyde group, the formation of polymeric structures could be envisaged. Similarly, other bolamphiphilic bis-acyl hydrazones derived from 4-hydroxybenzaldehyde β-D-allopyranoside or its isomer helicine were synthesized as well. Furthermore, we have also carried out the condensation of aldonic acid hydrazides with monosaccharides, thereby giving rise to long linear chains of highly polyhydroxylated hydrazones or glycosyl hydrazides. In particular, the reaction of D-glycero-D-gluco-heptonohydrazide with D-galactose, D-glucose, and D-mannose have been reported herein. In order to enlarge and, at the same time, simplify the conformational patterns observed in the above-mentioned acyl hydrazones, structurally simpler acyl hydrazones derived from aliphatic and aromatic aldehydes have also been obtained. Along with commercially available bis-acyl hydrazides as reaction precursors, other non-commercially available derivatives, such as those of dimethyl succinic and itaconic acids, were prepared, which afforded linear and non-symmetrical bis-acyl hydrazones. Likewise, hydrazides derived from 1,3,5-bencenotricarboxylic and 1,1,2,2-ethanetetracarboxylic acids led to tris- and tetra-acyl hydrazones, respectively. The fact that all the new compounds reported in this Thesis show amphiphilic and bolamphiphilic structures make them potential low-molecular weight organogelators capable of immobilizing both protic and aprotic polar solvents. The gel-forming ability of some selected compounds was assessed through SEM and TEM images, measurements of critical micellar concentrations, or generation of mesogenic phases, which evidence molecular aggregation characteristic of gels and surfactants. Biological assays were also tested against Gram-positive and Gram-negative bacteria, as well as against Candida albicans fungus. In all cases, low or null cytotoxicity was observed. While this result discourages the use of such compounds as antibacterial agents, they could however be safely employed as green surfactants causing little environmental impact. Other hydrazinic derivatives studied through this Thesis are azoalkenes, or more precisely (1E,3E)-1,2-diaza-1,3-butadienes, derived from D-mannose and D-galactose. An exhaustive study on the structures generated by stereoisomerization of such substances, leading to (1E,3Z)-isomers under thermal conditions and (1Z,3E)-isomers under photochemical irradiation, has been accomplished. In addition, it was corroborated that the above 1,2-diaza-1,3-butadienes could be converted into pyrazoles by heating in N,N-dimethylformamide. Their formation involves a sequential transformation of (1E,3E)-1,2-diaza-1,3-butadienes into the corresponding (1E,3Z)-isomers, and then into α,β-unsaturated hydrazones, which ultimately cyclize and undergo further aromatization to pyrazoles. This mechanism is supported by the isolation of reaction intermediates. Finally, theoretical DFT calculations, using the Gaussian set of programs at the M06-2X/6-311G(d,p) level, have been performed to investigate the relative stability of the stationary points and transition structures of all possible mechanisms involved in the above-mentioned transformations.