Síntesis ecosostenible de heterociclos con potencial actividad biológica

Abstract

En la presente Tesis Doctoral se explora el uso de metodologías ecosostenibles para la síntesis de heterociclos derivados de carbohidratos, a los que posteriormente se les ha evaluado su potencial actividad biológica. Por un lado, se han empleado las condiciones “on water” tanto para llevar a cabo las cicloadiciones Diels-Alder entre diversas maleimidas y furanos como para estudiar la reactividad de dos 2-nitro-D-glicales. Los productos de reacción obtenidos en el primer caso son 5,6-deshidronorcantarimidas, compuestos con potenciales propiedades de interés biológico, tales como actividad insecticida o poder reductor. Si bien parte de los productos de la serie son ya conocidos, la nueva ruta sintética aquí planteada presenta varias ventajas, como son unas condiciones de reacción más suaves, menores tiempos de reacción, altos rendimientos y, en algunos casos, una mayor estereoespecificidad de los procesos. Sin embargo, experimentalmente, los productos obtenidos no mostraron actividad insecticida frente a la larva de polilla Helicoverpa armigera. Resulta interesante estudiar cómo afectan las condiciones “on water” a la reactividad de 2-nitro-D-glicales, ya que estas sustancias no presentan la reactividad típica de las nitroolefinas deficientes de electrones. Del mismo modo, se ha llevado a cabo también un estudio sobre la influencia del método de agitación sobre la propia reactividad “on water”. En el caso concreto de las reacciones entre furanos y estos 2-nitro-D-glicales, se ha determinado que la agitación permite “dirigir” la transformación hacia la formación de unos productos u otros (aductos de Michael acíclicos/derivados de sustitución en C3). Finalmente, se ha propuesto un mecanismo de reacción apoyado en los hechos experimentales para explicar estos resultados. Por otro lado, se han sintetizado 3-nitro y 3-formil-1,2-dihidroquinolinas y 3-nitro y 3-formilquinolinas con un fragmento de carbohidrato unido a C2 mediante reacciones llevadas a cabo en ausencia de disolvente y con alúmina neutra como catalizador. Estos procesos no son sólo de interés por la asimetría que induce la propia cadena, sino porque este tipo de compuestos presentan actividad antiproliferativa. Así, se ha evaluado ésta frente a un panel de seis líneas celulares tumorales, encontrándose valores de GI50 moderados y, en algunos casos concretos, mejores que los de los patrones farmacológicos utilizados como referencia. También se han llevado a cabo adiciones de Michael entre indol y pirrol y las 1-formil-3-nitro-1,2-dihidroquinolinas sintetizadas, en ausencia de disolvente y con catálisis de alúmina básica, aislándose los dos rotámeros del mismo diastereoisómero de adición, de manera que ésta es estereoespecífica.

This Work explores the use of eco-friendly methodologies for the synthesis of heterocycles derived from carbohydrates, which have subsequently been evaluated for their potential biological activity. On the one hand, "on water" conditions have been used both to carry out the Diels-Alder cycloaddition between various maleimides and furans and to study the reactivity of two 2-nitro-D-glycals. Products obtained in the first case are 5,6-dehydronorcantarimides, compounds with potential properties of biological interest, such as insecticidal activity or reducing power. Although some of the products in the series are already known, the novel synthetic route presented has several advantages, such as softer reaction conditions, shorter reaction times, higher yields and, in some cases, greater stereospecificity of processes. However, experimentally, products showed no insecticidal activity against Helicoverpa armigera moth larva. It is interesting to study how the “on water” conditions affect the reactivity of 2-nitro-D-glycals, since these substances do not exhibit the typical reactivity of electron-deficient nitroolefins. In the same way, a study about the influence of the stirring method on the own “on water” reactivity has also been carried out. In the specific case of the reactions between furans and these 2-nitro-D-glycals, it has been determined that the stirring allows to "direct" the transformation towards the formation of some products or another (Michael acyclic adducts / C3 substituted derivatives). Finally, a reaction mechanism based on experimental facts has been proposed to explain these results. On the other hand, 3-nitro and 3-formyl-1,2-dihydroquinolines and 3-nitro and 3-formylquinolines have been synthesized with a carbohydrate fragment bound to C2 by reactions carried out in the absence of solvent and with neutral alumina as catalyst. These processes are not only of interest because of the asymmetry induced by the chain itself, but because these types of compounds have antiproliferative activity. Thus, it has been evaluated against a panel of six tumor cell lines, with GI50 values being moderate and, in some specific cases, better than those of the pharmacological standards used as reference. Michael additions have also been made between indole and pyrrole and the synthesized 1-formyl-3-nitro-1,2-dihydroquinolines, in the absence of solvent and with basic alumina catalysis, the two rotamers of the same diastereosomer were isolated, so reaction is stereospecific.